FOLFOXIRI改良方案姑息化疗对老年晚期胃癌患者的疗效及免疫功能的影响

韩霜，李亚妮，施育鹏，王小娟，陈镇，孙力

西安市红会医院消化内科1、消化外科2，陕西 西安 710000

胃癌的患病率有明显地域性，受饮食结构、生活习惯等因素影响，其患病率逐年增加，且日趋年轻化，发病率、死亡率日益递增[1]。据不完全数据统计，每年因胃癌死亡的人数为16万，获得临床高度重视。胃癌早期症状较隐匿，一经确诊多处于中、晚期，从而错过手术治疗的最佳时期[2]。化疗是治疗晚期胃癌的最佳措施，可延长生存期，但化疗的不良反应较大，尤其是老年患者多合并有基础疾病，导致化疗的耐受性差，因此探寻一种合理有效且耐受性佳的化疗方案势在必行[3]。既往治疗胃癌的常用化疗药物有奥沙利铂、伊立替康、氟尿嘧啶，单独或联合均可使用，多年研究实践发现，不同化学药物联合运用治疗肿瘤疾病的效果优于单一化疗药物，且更能延长生存时间，改善患者的生活质量[4]。KHORONENKO等[5]研究指出，5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙+奥沙利铂+伊立替康(5-fluorouracil/calcium folinate+oxaliplatin+irinotecan，FOLFOXIRI)改良方案姑息化疗可有效提高直肠癌患者治疗效果，延长患者生存期，但关于其在晚期胃癌中的相关报道鲜见。本研究旨在观察FOLFOXIRI化疗方案治疗老年晚期胃癌的疗效，并探讨其对患者免疫功能的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2019 年2 月至2021 年1 月西安市红会医院收治的120 例胃癌患者为研究对象。纳入标准：①经检查确诊为胃癌[6]；②年龄≥65 周岁，且预计生存期>3 个月；③癌细胞未发生转移；④白细胞计数及主要脏器功能正常。排除标准：①合并心血管疾病或对本研究药物过敏者；②合并其他恶性肿瘤疾病者；③认知功能、神经系统异常者；④合并急性、慢性感染或同时参与其他临床试验者。根据随机数表法将患者分为观察组和对照组各60 例。观察组中男性 32 例，女性 28 例；年龄 65~80 岁，平均(72.01±2.98)岁；TNM分期：Ⅲ期31例，Ⅳ期29例；其中黏液细胞癌17例，中分化腺癌24例，低分化腺癌19例。对照组中男性35例，女性25例；年龄65~80岁，平均(71.98±2.91)岁；TNM分期：Ⅲ期28例，Ⅳ期32例；其中黏液细胞癌12例，中分化腺癌23例，低分化腺癌25例。两组患者的基线资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会审核通过，所有患者均对本研究知情并签署同意书。

1.2 治疗方法 两组患者治疗期间均接受常规肝肾功能、血常规、心电图检查，同时给予患者保胃、止吐等对症支持治疗。

1.2.1 对照组 该组患者给予标准FOLFOXIRI方案治疗。第1天给予伊立替康(生产厂家：浙经鑫宏医药公司；规格：40 mg；国药准字：H20061276)165 mg/m2静脉滴注治疗，奥沙利铂(生产厂家：浙江益海药业公司；规格：50 mg/s；国药准字：H20093487)85 mg/m2加入5%葡萄糖注射液500 mL静脉滴注治疗，治疗时间<3 h；第1、2天，5-氟尿嘧啶[生产厂家：宁波兴华药业有限公司；规格：10 mL：0.25 g×5支/盒(海普)；国药准字：H31020593]400 mg/m2静脉滴注，亚叶酸钙(生产厂家：重庆药友制药有限公司；规格：10 mL：0.1 g；国药准字：H20060615) 200 mg/m2静脉滴注治疗。21 d 为一个疗程，化疗两个疗程。

1.2.2 观察组 该组患者给予FOLFOXIRI 改良方案姑息化疗。第1 天给予伊立替康150 mg/m2静滴治疗90 min；同时给予奥沙利铂85 mg/m2静脉滴注，亚叶酸钙200 mg/m2静脉滴注治疗，然后持续泵入48 h的5-氟尿嘧啶400 mg/m2。21 d 为一个疗程，化疗两个疗程。

1.3 观察指标与评价(检测)方法 (1)临床疗效：比较两组患者化疗后的效果。疗效评定标准[7]：完全缓解(complete remission，CR)，病灶完全消失且>4 周；部分缓解(partial remission，PR)，肿瘤病灶缩小≥50%，无新病灶出现；稳定(stable，SD)，病灶缩小<50%，无新发病灶；进展(progress，PD)，肿瘤病灶无改善，且有新病灶出现。有效率=[(CR+PR)/总例数]×100%。(2)免疫细胞水平：采集两组患者化疗前后的空腹静脉血4 mL，离心并分离血清待测，采用流式细胞仪)检测自然杀伤(natural killer，NK)细胞、CD8+、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平，试剂盒由浙江元晞生物科技公司提供，步骤以说明书为准。(3)血清肿瘤标志物：血清采集同上，采用化学发光免疫法测定糖类抗原199(carbohydrate antigen 199，CA199)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、糖类抗原242(carbohydrate antigen 242，CA242)水平，试剂盒由武汉盛意科技公司提供，步骤按说明书进行。(4)生存质量[8]：采用健康调查简表(Summary of Health Survey-36，SF-36)评估化疗前后两组患者的生存质量，包括生理、情感、功能、社会状况4 个方面，共计100 分，分值越低生活质量越高。(5)不良反应：比较两组患者化疗期间的不良反应发生情况。

1.4 统计学方法 应用SPSS21.0 统计软件分析数据。计量资料符合正态分布，以均数±标准差()表示，组间均数比较采用t 检验，计数资料比较采用χ2检验。均以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的治疗效果比较 观察组患者的治疗总有效率为85.00%，明显高于对照组的63.33%，差异有统计学意义(χ2=7.351，P=0.007<0.05)，见表1。

表1 两组患者的治疗效果比较(例)

2.2 两组患者化疗前后的免疫细胞水平比较 与化疗前比较，两组患者的NK细胞、CD8+、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均降低，但观察组明显高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者化疗前后的免疫细胞水平比较(，%)

表2 两组患者化疗前后的免疫细胞水平比较(，%)

注：与同组化疗前比较，aP<0.05。

组别 例数NK CD8+ CD3+ CD4+ CD4+/CD8+观察组对照组t值P值60 60化疗前19.87±3.12 19.80±2.98 0.125 0.900化疗后15.11±2.19a 10.45±1.98a 12.226 0.001化疗前29.87±3.11 29.76±2.91 0.200 0.842化疗后24.11±5.01a 18.31±3.09a 7.632 0.001化疗前65.31±4.11 65.09±3.91 0.300 0.764化疗后60.21±4.09a 53.13±3.78a 9.847 0.001化疗前35.61±3.22 34.98±3.09 1.093 0.276化疗后29.31±2.99a 25.81±3.04a 6.358 0.001化疗前2.89±0.61 2.81±0.56 0.748 0.456化疗后2.01±0.32a 1.62±0.21a 7.892 0.001

2.3 两组患者化疗前后的血清肿瘤标志物比较 与化疗前比较，两组患者的CA199、CEA、CA242表达水平均降低，且观察组明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者化疗前后的血清肿瘤标志物比较(，mg/L)

表3 两组患者化疗前后的血清肿瘤标志物比较(，mg/L)

注：与同组化疗前比较，aP<0.05。

组别 例数CA199 CEA CA242观察组对照组t值P值60 60化疗前87.32±5.11 88.09±4.98 0.835 0.405化疗后71.21±4.13a 77.34±3.99a 8.268 0.001化疗前71.21±5.01 70.98±4.18 0.273 0.785化疗后51.21±3.19a 59.31±4.09a 12.096 0.001化疗前86.21±5.11 85.91±4.13 0.353 0.724化疗后52.21±5.32a 63.21±4.97a 11.703 0.001

2.4 两组患者化疗前后的生存质量比较 与化疗前比较，两组患者的生理、情感、功能、社会状况评分均降低，且观察组明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 两组患者化疗前后的生存质量比较(，分)

表4 两组患者化疗前后的生存质量比较(，分)

注：与同组化疗前比较，aP<0.05。

组别 例数 生理状况 情感状况 功能状况 社会状况观察组对照组t值P值60 60化疗前17.21±2.19 17.19±3.01 0.042 0.967化疗后6.21±1.09a 9.87±2.10a 11.982 0.001化疗前21.09±3.11 20.98±3.21 0.190 0.849化疗后10.21±1.87a 15.21±2.78a 11.559 0.001化疗前27.21±4.09 26.89±3.21 0.476 0.634化疗后10.21±2.11a 15.31±2.61a 11.771 0.001化疗前25.31±4.31 24.89±3.98 0.554 0.580化疗后10.21±2.19a 14.87±2.08a 11.951 0.001

2.5 两组患者的不良反应比较 化疗期间，观察组患者的不良反应发生率为8.33%，明显低于对照组的23.33%，差异具有统计学意义(χ2=5.065，P=0.024<0.05)，见表5。

表5 两组患者的不良反应比较(例)

3 讨论

胃癌是消化系统多发恶性肿瘤疾病，受生活方式及饮食习惯变化的影响，我国每年新发病例约40 万，病死约30 万，且多为>65 岁的老年群体[9]。其早期症状为腹胀、疼痛、饱胀感，症状缺乏特异性，易误诊为胃溃疡、胃炎等疾病，延误治疗[10]。

治疗胃癌的药物多种多样，其效果也参差不齐，其中伊立替康、紫衫类、氟尿嘧啶类是最常用药物，但受老年群体个体差异影响，导致其化疗耐受性较差，故应采取多种化学药物联合应用的化学治疗方法[11]。在治疗胃癌的铂类药物中奥沙利铂最具代表性，可抑制和转录肿瘤细胞的DNA，并快速将其转化为衍生物[12]。而伊立替康具有强效的抗肿瘤作用，其药效的发挥主要是通过抑制DNA 双螺旋打开，阻滞DNA 复制、转化，被广泛用于直肠癌、肺癌治疗中，效果明显。5-氟尿嘧啶被认为是联合化疗方案的关键药物，具有增强抗肿瘤细胞的作用[13]。GANNO 等[14]资料证实，FOLFOXIRI 是治疗晚期胃癌的一线方案，但经规范治疗后部分患者出现了复发、转移现象。SHITARA等[15]对日本晚期胃癌患者应用FOLFOXIRI 方案进行治疗，结果显示对该方案中的药物剂量进行一定调整后，其在治疗期间所产生的毒副作用具有可控性，且该方案中的推荐剂量仅适用于东方人群。为适应我国人群体质及耐受性，本研究对原方案进行了改良，结果显示对照组的总有效率为63.33%，明显低于观察组的85.00%，差异具有统计学意义(P<0.05)。可见改良FOLFOXIRI 化疗方案可提高老年晚期胃癌的治疗效果。本研究证实剂量的改变可增效治疗效果，经分析这与改良FOLFOXIRI 保留了氟尿嘧啶静脉推注给药方式有关。

肿瘤患者的免疫功能均处于低下状态，加之恶性肿瘤患者均需要接受化疗、放疗等治疗，化疗药物在杀灭肿瘤细胞的同时也会损伤机体组织的正常细胞，导致患者的免疫功能进一步下降，因此免疫指标的检测可帮助评估患者免疫状态，通过检测免疫指标可准确掌握机体免疫状态[16-17]。资料表明，化疗药物的作用具有双向性，即可杀灭肿瘤细胞的同时亦损伤正常免疫细胞，导致机体免疫力下降[18]。本研究显示，化疗后患者的NK细胞、CD8+、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均降低，但改良FOLFOXIRI 方案化疗患者上述指标水平均高于标准FOLFOXIRI 方案化疗治疗患者，证实改良FOLFOXIRI 方案对调节免疫功能的作用更为明显。CA242 属于酸化黏蛋白型糖类抗原的一种，其在健康群体的含量极低，但在恶性肿瘤患者中其水平会快速升高[19]。CA199是一种敏感性较强的肿瘤标志物，在正常组织中群体中不表达，一旦出现病变，其水平异常升高；CEA为分子量较大的一种糖类蛋白，属于一种广谱肿瘤标志物，存在于多种恶性肿瘤疾病中[20]。本研究结果显示，治疗后观察组患者的CEA、CA199、CA242表达水平明显低于对照组，表明改良FOLFOXIRI 方案可有效抑制上述肿瘤标志物的表达水平，进而缩小或消灭肿瘤病灶。

生存质量可反映患者的预后情况。本研究结果显示，观察组患者的各项生活质量评分均低于对照组，证实改良FOLFOXIRI 方案可有效提高患者的生存质量。研究表明，多种化学药物联合应用不会增加不良反应[21]。从安全性方面看，观察组患者不良反应发生率为8.33%，明显低于对照组的23.33%，与上述研究结果相似，证实改良FOLFOXIRI 化疗方案中对剂量进行调整可有效限制化疗药物的毒性，进而提高用药安全性，减少不良反应。本研究主要对患者化疗两个疗程的各项指标进行比较，但缺少化疗后的随访跟踪。下一步计划延长随访时间，对比分析两种化疗方案患者在化疗及随访期间的各项指标变化情况。

综上所述，改良FOLFOXIRI化疗方案对胃癌患者的免疫功能影响小，安全性高，且能控制血清肿瘤标志物水平表达，提高患者生存质量，值得临床推广应用。