二甲双胍联合来曲唑治疗对多囊卵巢综合征不孕症患者性激素水平、促排卵及妊娠率的影响

方 艳，王丹琳，李肖梅，许 轲

多囊卵巢综合征发病机制为患者卵巢内多个卵子同时发育，到排卵期时却没有卵子成熟，无法正常排卵所致[1-2]。二甲双胍用于多囊卵巢综合征不孕症的治疗，能够阻断内分泌紊乱的恶性循环，稳定患者血清性激素水平[3]。现有研究发现，单用二甲双胍治疗多囊卵巢综合征不孕症患者的效果不佳[4]。来曲唑可通过抑制芳香化酶，使雌激素水平下降。吴惠芹[5]研究指出，二甲双胍联合来曲唑对多囊卵巢综合征不孕症患者性激素水平影响较大。本研究探讨二甲双胍联合来曲唑对多囊卵巢综合征不孕症患者性激素水平、促排卵及妊娠率的影响，为临床治疗提供理论基础。

1 资料与方法

1.1一般资料 对2019年4月—2021年4月我院收治多囊卵巢综合征不孕症患者的临床资料进行收集、整理。①纳入标准：符合多囊卵巢综合征不孕症的相关诊断标准[6]；生化检查提示高雄激素血症；纳入研究前2个月内未服用过激素类药物。②排除标准：合并其他内分泌疾病；对二甲双胍、来曲唑过敏者；治疗依从性不佳者。本研究最终纳入符合标准的多囊卵巢综合征不孕症102例，根据治疗方案不同分为对照组53例和观察组49例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法 对照组予以二甲双胍治疗，二甲双胍(中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字H20023370)500 mg分别于每日早、中、晚餐后40 min口服，连续用药3个月经周期。观察组予以二甲双胍联合来曲唑治疗，二甲双胍用法用量同对照组，来曲唑(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H19991001)2.5 mg口服，1/d，连续用药3个月经周期。

1.3观察指标

1.3.1性激素水平：治疗前1 d及治疗后3个月抽取2组晨起空腹静脉血3 ml，离心分离血清，使用贝克曼库尔特Dxl 800型电化学发光全自动免疫分析仪，采用化学发光法检测血清卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)、雌二醇(E2)和睾酮(T)水平，试剂盒均购自贝克曼库尔特公司，具体操作严格按照说明书执行。

1.3.2成熟卵泡数、宫颈黏液评分和诱排日子宫内膜厚度：于治疗3个月后，由同一名B超检查医师，测量2组的成熟卵泡数和诱排日子宫内膜厚度。宫颈黏液评分根据Insler宫颈评分法[6]进行评定，主要包括细胞、宫颈黏液量、结晶、拉丝度4个方面，总分15分，评分越高表示宫颈黏液分泌状况越好。

1.3.3妊娠率：2组均随访1年，随访方式为门诊复查或电话随访，随访截止时间为2021年8月，比较2组妊娠率。

1.3.4不良反应：观察2组治疗过程中不良反应发生情况，包括恶心、间歇性腹泻、呕吐。

2 结果

2.1治疗前后性激素水平比较 治疗后，2组FSH、LH、E2、T水平均较治疗前明显下降，且上述指标水平以观察组下降更为明显(P<0.05)。见表1。2.2成熟卵泡数、宫颈黏液评分和诱排日子宫内膜厚度比较 观察组成熟卵泡数、宫颈黏液评分、诱排日子宫内膜厚度均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表1 2组多囊卵巢综合征不孕症治疗前后性激素水平比较

表2 2组多囊卵巢综合征不孕症成熟卵泡数、宫颈黏液评分和诱排日子宫内膜厚度比较

2.3妊娠率比较 在随访1年内，观察组妊娠率为61.22%(30/49)，对照组妊娠率为33.96%(18/53)。观察组妊娠率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.4不良反应总发生率比较 观察组发生不良反应8例(16.33%),其中恶心4例、间歇性腹泻1例、呕吐3例；对照组发生不良反应5例(9.43%),其中恶心、呕吐各2例，间歇性腹泻1例。2组不良反应总发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

多囊卵巢综合征不孕症以持续无排卵、月经紊乱及高雄激素血症为主要特征[7-9],其发病原因尚无明确定论。近年研究报道，多囊卵巢综合征不孕症的发病与患者体内雄激素过多、神经内分泌系统失调、代谢性紊乱和遗传等多种因素有关[10-11]。

二甲双胍可改善胰岛素抵抗，不仅可用于糖尿病患者治疗，在多囊卵巢综合征不孕症患者的治疗中也有一定效果，但该药物对多囊卵巢综合征不孕症患者的妊娠率改善效果尚不理想[12]。多囊卵巢综合征不孕症患者下丘脑促性腺激素释放导致性激素脉冲分泌加速，垂体分泌过量的LH，引起月经异常、痤疮、不孕等症状[13-14]。FSH、LH、E2、T在多囊卵巢综合征不孕症患者中均呈异常升高状态，提示患者体内雄激素水平过高，卵巢储备功能下降。本研究显示，治疗后2组FSH、LH、E2、T水平均较治疗前明显下降，且上述指标水平以观察组下降更为明显，与王志芳等[15]研究结果一致。分析其原因为来曲唑的半衰期短，患者停药后雌激素水平能较快的恢复，且不消耗子宫内膜雌激素受体，中枢反馈机制健全[16]。当卵泡发育启动后，负反馈调节下丘脑-垂体，从而抑制FSH产生，进而闭锁小卵泡[17]。同时来曲唑能拮抗雌激素，却不会导致雌激素受体数目减少，可有效抑制FSH、LH、E2、T等激素水平。

近年研究发现，来曲唑能促进人体单个卵泡的发育，对不孕症患者的促排卵治疗取得成功[18-19]。本研究中，观察组成熟卵泡数、宫颈黏液评分、诱排日子宫内膜厚度均高于对照组，证实二甲双胍联合来曲唑治疗促进多囊卵巢综合征不孕症患者卵泡生长发育效果更好。二甲双胍联合来曲唑治疗后，患者雌激素水平稳定，宫颈黏液性状稀薄，有利于精子穿行；也能抑制雄激素分泌，降低人体性腺轴负反馈，促进机体分泌内源性促性腺激素，还有助于卵巢的发育[20]。

在随访1年内，观察组妊娠率显著高于对照组，原因为二甲双胍联合来曲唑治疗后，患者月经紊乱情况得到改善，促进排卵，最终显著提高了妊娠率。本研究还发现，2组不良反应总发生率相近，可见二甲双胍联合来曲唑治疗多囊卵巢综合征不孕症安全可靠。

综上所述，二甲双胍联合来曲唑治疗能改善多囊卵巢综合征不孕症患者性激素水平，提高成熟卵泡数及治疗1年内妊娠率，且安全性较高。