益气养血汤联合小剂量利妥昔单抗治疗难治性免疫性血小板减少症的效果观察

2022-08-01 07:53:06侯兰芬李文静张文君王志伟赵田华
解放军医药杂志 2022年6期
关键词:免疫性小剂量难治性

侯兰芬,李文静,李 丽,张文君,王志伟,孙 宇,赵田华

免疫性血小板减少症(ITP)是由多种免疫机制共同参与,使自身免疫功能受损,产生抗血小板相关抗体,导致患者体内血小板数量减少的一种疾病。该病起病隐匿,可表现为皮肤黏膜出血、女性月经量过多甚至是颅内或重要脏器出血[1]。难治性免疫性血小板减少症(rITP)是指对糖皮质激素、促血小板生成药物、免疫抑制剂、脾切除无效或术后复发,再次确诊为ITP者[2]。利妥昔单抗是抗B淋巴细胞表面CD20嵌合型单克隆抗体,可作为rITP的二线治疗方案[3]。中医学认为ITP属“血证”范畴,病因为“阴虚热毒”,治则以“凉血止血和滋阴补血”为主[4]。本研究采用益气养血汤联合小剂量利妥昔单抗治疗rITP,并分析对免疫功能及血清炎性因子的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2018年1月—2021年12月我院收治的71例rITP。纳入标准:符合《成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国指南(2020年版)》[5]中rITP诊断标准及《中药新药临床研究指导原则》[6]中rITP中医诊断标准;对糖皮质激素、免疫抑制剂、脾切除治疗无效者;无药物过敏史者。排除标准:继发于其他系统疾病或药物引起的血小板减少;严重肝肾功能异常者;治疗依从性差者。71例按治疗方法不同分为观察组36例和对照组35例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2治疗方法 对照组予利妥昔单抗注射液(上海罗氏制药有限公司,国药准字J20080054)100 mg/m2静脉滴注,每周1次,连用4周;每次用药前30 min予氢化考的松注射液(华中药业股份有限公司,国药准字20120104)100 mg静脉滴注,预防过敏。观察组在对照组基础上联合益气养血汤治疗。益气养血汤方药:党参30 g,黄芪20 g,阿胶(烊化)15 g,熟地15 g,当归12 g,白术12 g,补骨脂12 g,白茅根12 g,仙鹤草12 g,山栀9 g,丹皮9 g,三七6 g。上述药物加水混匀并煎煮,每剂200 ml,早晚各口服1剂。

1.3观察指标

1.3.1临床疗效[7]:①完全反应:治疗后血小板计数为100×109/L,无出血症状;②有效:治疗后血小板计数≥30×109/L,血小板计数增加大于基础值2倍,无出血症状;③无效:治疗后血小板计数<30×109/L,或血小板计数增加小于基础值2倍,或有出血症状;④复发:治疗有效后血小板计数<30×109/L,或血小板计数降至不到基础值2倍,或出现出血症状。总有效率=(完全反应+有效)例数/总例数×100%。

1.3.2血液指标:于治疗前后抽取2组空腹静脉血15 ml,检测血小板计数、血小板平均体积(MPV)、凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)水平,检测血清白细胞介素-10(IL-10)、白细胞介素-17(IL-17)、白细胞介素-21(IL-21)、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(CTLA-4),检测淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+,计算CD4+/CD8+值。

1.3.3不良反应:观察2组感染、肝功能异常、心悸、胃肠道不适发生率。

2 结果

2.1临床疗效比较 观察组治疗总有效率高于对照组,复发率低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组难治性免疫性血小板减少症患者临床疗效比较[例(%)]

2.2血小板及凝血指标比较 与治疗前比较,2组治疗后血小板计数升高,MPV降低,且观察组较对照组变化更显著(P<0.05)。与治疗前比较,2组治疗后PT及APTT时间均缩短(P<0.05),但组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 2组难治性免疫性血小板减少症患者治疗前后血小板及凝血指标比较

2.3细胞因子水平比较 与治疗前比较,2组治疗后IL-10、CTLA-4水平升高,IL-17、IL-21水平降低,且观察组较对照组变化更显著(P<0.05)。见表3。

表3 2组难治性免疫性血小板减少症患者治疗前后细胞因子水平比较

2.4T淋巴细胞亚群比较 与治疗前比较,2组治疗后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平升高,CD8+水平降低,且观察组较对照组变化更显著(P<0.05)。见表4。

表4 2组难治性免疫性血小板减少症患者治疗前后T淋巴细胞亚群水平比较

2.5不良反应比较 2组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 2组难治性免疫性血小板减少症患者不良反应比较[例(%)]

3 讨论

目前研究认为,ITP的发病机制主要为各种原因导致的血小板生成减少或血小板抗体增加引起血小板破坏增多[8]。在接受糖皮质激素、免疫抑制剂及脾切除等治疗后,部分rITP患者可缓解临床症状及提高短期疗效,但远期疗效差,且随着治疗时间的延长,药物不良反应及复发率均会升高[9-11]。因此寻找安全有效的方式治疗rITP十分必要。利妥昔单抗是一种人鼠嵌合型抗CD20单克隆抗体,可与B淋巴细胞表面的CD20分子特异性结合,介导补体和抗体依赖的细胞毒性作用,促进人体B淋巴细胞凋亡,减少自身抗体产生,从而减少血小板破坏,可用于rITP治疗[12]。本研究结果显示,与治疗前比较,2组治疗后血小板计数升高,MPV降低,凝血指标改善,说明小剂量利妥昔单抗治疗rITP有效率高,与既往文献报道一致[13-14]。

中医学认为,rITP属“血证”“发斑”范畴,发病机制主要为本虚标实、虚实夹杂,治则以益气养血、凉血止血为主[4]。本研究采用益气养血汤,方药中当归、党参、阿胶养血补血;熟地滋阴补血,益精补髓;黄芪补气固表,补骨脂、肉苁蓉补肾益气;白茅根、仙鹤草、三七有清热泻火、凉血止血作用;山栀和丹皮可活血化瘀。以上诸药合用具有生血养血、健脾益气、凉血止血的功效。现代中医药理学研究显示,阿胶的活性成分可以显著改善骨髓造血微环境,调节造血干细胞的增殖、分化,促进造血;黄芪和白术能调节机体免疫功能,抑制血小板抗体产生,同时可以提升骨髓造血功能[15-17]。本研究结果显示,观察组治疗总有效率显著高于对照组、复发率显著低于对照组。说明益气养血汤联合小剂量利妥昔单抗治疗rITP起效较快,作用时间持久,可协助患者平稳渡过重度出血的危险期。

rITP患者常伴随T淋巴细胞功能紊乱,主要表现为CD3+、CD4+细胞数量减少、CD4+/CD8+细胞比例降低、CD8+细胞数量增加[18]。本研究结果显示,与治疗前比较,2组治疗后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平升高,CD8+水平降低,且观察组较对照组变化更显著。说明益气养血汤联合小剂量利妥昔单抗治疗rITP可改善患者T淋巴细胞紊乱状态。文献报道,CLTA-4是T淋巴细胞应答的重要负调控因子,主要通过下调T淋巴细胞的活化维持机体组织器官的免疫耐受;IL-10是具有免疫抑制功能的细胞因子,ITP成人患者IL-10和CLTA-4水平降低,可引起Th1/Th2失衡和Th1细胞因子优势,导致血小板减少[19-20]。IL-17和IL-21在rITP患者中高表达,二者可以激活细胞毒性T淋巴细胞和巨噬细胞等,从而杀伤血小板,导致血小板水平下降[21]。本研究结果显示,与治疗前比较,2组治疗后IL-10、CTLA-4水平升高,IL-17、IL-21水平降低,且观察组较对照组变化更显著。说明益气养血汤联合小剂量利妥昔单抗治疗rITP可改善患者细胞因子水平。本研究结果还显示,2组不良反应发生率比较差异无统计学意义,提示益气养血汤联合小剂量利妥昔单抗治疗rITP安全性好。

综上,益气养血汤联合小剂量利妥昔单抗治疗rITP效果满意,可显著提高患者血小板计数,改善凝血指标及炎性因子水平,纠正免疫功能紊乱状态,且复发率低、不良反应少。

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