影像学在前列腺癌临床决策中的应用进展

杨 皓，董永超，彭 风，黄 创，张 斌，杨 琦，常德辉

前列腺癌(PCa)是最常见男性泌尿生殖系恶性肿瘤。2018年全球估计有127.6万新发癌症患者[1]。PCa是一类异质性很强的恶性肿瘤，我国中晚期PCa诊断率明显高于欧美国家，故PCa管理面临着不小的挑战。影像学在PCa早期检测、预后评估中扮演着重要角色。本文就前列腺影像现有和新兴技术的优点和局限性做一综述。

1 超声

1.1超声造影(CEUS) CEUS经静脉注射超声微泡造影剂评估组织微血管灌注情况，PCa组织微血管密度增加为CEUS检测PCa的基础[2]，CEUS能提高对有临床意义前列腺癌(csPCa)的检测能力，对避免PCa过度诊疗非常有价值。TRABULSI等[3]认为CEUS对PCa的诊断能力高于彩色多普勒和能量多普勒超声，CEUS与能量多普勒超声联合诊断PCa的能力进一步提高；此外他们还发现，基于CEUS的靶向活检发现了72%的PCa及77%的csPCa。活检前CEUS评估有助于筛选PCa高危患者，减少不必要的活检，提高PCa检出率。LIU等[4]研究表明，CEUS评估后活检阳性率为73.1%，高于直接穿刺活检的42.8%。CEUS不仅在PCa诊断中表现突出，而且在PCa局部疗效评估中有一定价值。BACCHETTA等[5]发现与早期多参数磁共振成像(mpMRI)相比，术中CEUS检测高强度聚焦超声治疗后csPCa残留具有更高的附加值。

1.2超声实时弹性成像(TRTE) TRTE经提供组织弹性和硬度信息显示PCa病灶。峰值应变指数是反映肿瘤组织硬度最大区域的客观定量参数，不受病灶质地不均的干扰[6]。MA等[7]发现峰值应变指数作为定量参数是前列腺周围区PCa病变的独立标志物，并在减少穿刺次数的同时提高了对csPCa的检测能力。但也有学者持相反意见。一项荟萃分析发现，TRTE靶向活检与系统活检相比优势并不明显，但系统活检和TRTE靶向活检相结合对提高PCa检测能力具有一定潜在价值[8]。TRTE需外部对探头施加压力，这是其可重复性低的限制之一，另外对大体积前列腺、前列腺尖部成像也有一定局限性。

1.3剪切波弹性成像(SWE) SWE是20世纪90年代初由OPHIR提出的超声技术[9]。肿瘤微血管丰富、肿瘤细胞周围胶原沉积、肿瘤细胞向周围组织侵犯，破坏正常组织结构等原因使癌变区域硬度增加[10]。SWE经获得组织硬度信息来鉴别病灶良恶性。与TRTE相比，它无需对直肠壁施加任何压力。丁新华等[11]发现PCa组弹性模量最大值与平均值与良性前列腺增生组有明显差异，在鉴别诊断前列腺良恶性病灶的敏感度、特异度、准确度上SWE明显高于经直肠二维超声。一项荟萃分析发现，SWE对PCa有较好诊断效能[12]。但SWE也存在局限性，当前列腺体积大、增生明显，致外周带受压变薄、密度增大时会影响SWE诊断准确率[13]。

1.4多参数超声 与mpMRI类似，多参数超声是对PCa很有诊断价值的成像方式。前列腺多参数超声包括B型超声、多普勒超声、弹性成像和CEUS，与单一超声模式相比具有较好的诊断敏感度[14]。ZHANG等[15]以手术和活检病理结果为参照，分析多参数超声和mpMRI对78例局限性PCa的诊断效能，结果表明多参数超声诊断局限性PCa的敏感度、阴性预测值和准确度均高于mpMRI，多参数超声受试者工作特征曲线下面积(AUC)为0.874，高于mpMRI的0.774。最近，从图像局部提取纹理和统计特征来量化图像的影像组学正受到人们的关注。WILDEBOER等[16]利用机器学习自动分割、配准50例PCa的经直肠超声、SWE和CEUS图像，结果表明多参数分类器对csPCa诊断效能高于CEUS，故认为多参数机器学习能改善单一超声模式对PCa的定位诊断效能。

2 MRI

MRI可清晰显示病灶包膜完整性、包膜外侵犯及盆腔淋巴结受累情况，故被应用于PCa筛查、风险分层、辅助活检和治疗后评估等。通过使用形态学和功能序列组合，mpMRI可更好识别肿瘤病灶，尤其是侵袭性病灶。

2.1PCa筛查 为将图像采集、阐释、报告更加标准化并降低主观因素影响，2019年前列腺影像报告和数据系统(PI-RADS)更新发布，指出PI-RADS评分系统诊断csPCa有很高的敏感度和特异度[17]。PARK等[18]指出PI-RADS v2.1对csPCa具有良好的诊断效能。鉴于PI-RADS在csPCa筛查中的良好表现，国内最新指南推荐对PI-RADS评分4、5分患者需行活检。为提升PI-RADS评分系统对csPCa的诊断能力，减少不必要的穿刺活检，有学者尝试将PI-RADS评分系统与临床参数结合。NIU等[19]建立的模型能准确检测高级别PCa，AUC为0.86。POLANEC等[20]发现以PI-RADS评分、前列腺特异性抗原密度构建的模型对csPCa的诊断价值较高，AUC为0.84。LI等[21]发现以影像组学和PI-RADS评分系统联合建立的模型，AUC值均高于单独应用PI-RADS评分系统，且该模型对PI-RADS评分3分者也有较好的诊断效能。PCa是一种异质性实体器官肿瘤[22]，多数病灶有较低的早期转移风险。PURYSKO等[23]尝试利用破译基因组分类器评估肿瘤早期转移风险，他们发现估算早期转移风险的基因组分类器与PI-RADS评分系统定义的PCa MRI表型呈正相关。

2.2风险分层及病理分级 MRI具有优越的软组织分辨率、高空间分辨率、多平面成像能力及比经直肠超声更大的视野，使得mpMRI能更可靠定位可疑病变，既能减少穿刺次数，又能有效提高穿刺准确性[24]。DROST等[25]发现mpMRI靶向穿刺对ISUP 2级以上PCa的敏感度和特异度分别为91%和37%。ELWENSPOEK等[26]研究指出，与活检相比，MRI对csPCa的检出率提高了57%，同时活检次数减少了33%，病理检查穿刺针数减少了77%。KASIVISVANATHAN等[27]认为与标准经直肠超声活检相比，无论有无靶向活检，MRI均能识别出更多具有临床意义的癌灶，减少低风险肿瘤的过度检测。AHDOOT等[28]发现在系统活检基础上增加MRI靶向活检，可提高临床有意义癌症的检出率，并导致惰性PCa检出率下降。故mpMRI靶向活检在PCa风险分层、病理学分级中有着重要意义。

2.3复发诊断 判断局部复发主要依赖于影像学检查，RADZINA等[29]发现mpMRI判断局部复发的敏感度、特异度分别为90.9%、94.7%，高于PET/CT的63.6%、73.7%。LINDER等[30]发现mpMRI即使在较低前列腺特异性抗原(PSA)水平下识别PCa根治术后局部复发时也具有很高的敏感度。mpMRI是目前检测局部复发的理想方法，局部复发部位常见于尿道膀胱吻合口[31]。

3 CT

CT对前列腺肿瘤的敏感度低于MRI，导致较少应用于前列腺疾病的诊断。最新研究发现，锥束CT在PCa放疗中可能有一定临床意义[32]。目前临床应用最广泛的是PET/CT，不同显像剂的诊断能力及用途差异较大，如18F-氟代脱氧葡糖(18F-FDG)、11C-胆碱(11C-CH)、18F-NaF、前列腺特异性膜抗原(PSMA)等，这些显像剂的使用进一步提高了PET/CT在PCa诊断中的敏感度和特异度，特别是对原发性PCa、PCa骨转移(OM)的精准诊断具有重要的临床价值和指导意义。

3.118F-FDG在PCa中的应用18F-FDG是目前应用最广泛的显像剂，可反映肿瘤细胞糖代谢水平。原发性PCa病灶多发，早期PCa细胞对葡萄糖的利用低、生长缓慢，导致癌细胞和正常组织及良性组织存在一定的摄取重叠，造成鉴别诊断困难[33]。

3.218F-NaF-PET/CT与PCa OM 目前OM检测很大程度依赖于骨显像，但敏感度和特异度有限。最近研究表明，18F-NaF-PET/CT在PCa OM高危患者分期和再分期中较其他成像更具优势。SHEIKHBAHAEI等[34]研究显示，18F-NaF-PET/CT诊断OM的敏感度、特异度、受试者工作曲线AUC分别为0.98、0.90、0.97，总体显像效能优于99mTc骨显像(AUC=0.84)。UPRIMNY等[35]研究指出，与68Ga-PSMA-PET/CT相比，18F-NaF-PET/CT在晚期PCa患者中发现了更多的病理性骨病变。但目前NCCN指南建议对PCa OM检查首选骨显像，并考虑18F-NaF-PET/CT或PET/MRI等成像手段用于随后可疑病变评估[36]。

3.368Ga-PSMA-PET/CT在PCa生化复发(BCR)中的应用 PSMA是一种具有谷氨酸羧肽酶活性的Ⅱ型跨膜蛋白，在PCa细胞上明显过度表达，在正常组织中低表达[37]。有研究报道，PSMA表达水平与肿瘤的分期和分级呈相关性[38]。在大多数原发灶和转移灶中均有PSMA表达[39]。最近研究表明，68Ga-PSMA-PET/CT在局部分期方面优于常规成像，能明显提高淋巴结转移检出率[40]。PSMA-PET/CT真正的临床价值在于对疾病复发有更高的敏感度。68Ga-PSMA-PET对BCR总的敏感度和特异度分别为80%和97%，即使患者PSA水平较低时也具有一定诊断能力[41]。PCa治疗后同样存在复发可能。王一宁等[42]发现68Ga-PSMA-PET/CT检测根治性前列腺切除术(RP)后BCR的总体效能明显高于18F-FDG-PET/CT，且在不同PSA水平下，68Ga-PSMA-PET/CT对BCR的检出率均高于18F-FDG-PET/CT。与胆碱PET/CT相比，PSMA-PET/CT在BCR中有着明显优势。BLUEMEL等[43]证实在18F胆碱PET/CT扫描阴性患者中,序贯行68Ga-PSMA-PET/CT后发现43.8%的患者复发。

4 影像组学分析

影像组学的概念最早由LAMBIN等[44]在2012年提出，其强调从影像资料中高通量提取大量信息，实现肿瘤分割、特征提取与模型建立，凭借对大量影像信息更深层次的挖掘、预测和分析来辅助医师做出最准确诊断。影像组学大致流程：①获取高质量和标准化成像；②感兴趣区域的识别和分割；③提取定量成像特征；④特征选择及模型建立分析。其中感兴趣区域的识别和分割、提取定量成像特征、特征选择及模型建立分析步骤涉及机器学习[45]。机器学习按学习方式分为监督学习、无监督学习、强化学习，其中无监督学习在医学领域应用最广。机器学习基于算法的开发和训练，计算机可从数据中学习并执行预测，而无须事先特定编程。机器学习常见算法包括决策树、支持向量机、随机森林、人工神经网络等[46]。深度学习是机器学习领域新的研究方向。

4.1肿瘤良恶性鉴别 基于影像组学的机器学习可获得大量不同的成像特征，并建立客观的预测模型鉴别良性和恶性前列腺病变。HE等[47]从T2加权成像和表观扩散系数中提取影像组学特征，与临床特征结合后建立预测模型，发现较单纯依赖影像组学特征鉴别前列腺良恶性病变更有效。

4.2侵袭性预测 利用mpMRI定量成像特征预测Gleason评分作为PCa非侵入性生物学标志物正受到越来越多的关注。CHADDAD等[48]对99例PCa利用随机森林分类器分类，结果表明区域大小偏重、不均匀和百分比似乎是预测Gleason评分≤6分的重要特征。影像组学分析有可能作为非侵入性检测来预测PCa患者Gleason评分。既往研究认为，病变最大径和体积是提高诊断准确率的有价值参数。CUOCOLO等[49]指出影像组学分析有可能作为非侵入性检测来预测csPCa患者Gleason评分。HOU等[50]回顾分析263例PI-RADS评分为3分的患者，综合扩散加权成像、T2加权成像、表观扩散系数提取特征得到的模型表现出良好的性能，使用该模型可避免87.3%的活检，可识别79.7%需接受穿刺活检或RP术患者。

4.3PCa OM 骨是PCa最常见转移部位，病理性骨折、脊髓损伤、骨痛等骨相关事件是PCa OM最重要并发症。早期准确预测及识别OM高危患者，可提高患者生活质量。WANG等[51]回顾分析176例PCa的T2加权成像和DCE图像，并从中提取976个纹理特征，采用线性回归和逐步回归分析后发现其中15个特征组成的纹理特征与OM显著相关，是预测PCa OM的关键指标，该模型与临床指标结合后预测性能进一步提高。基于mpMRI的纹理特征是预测PCa OM的重要指标,危险因素结合基于mpMRI的纹理特征可进一步提高预测性能。除预测PCa OM外，还有学者将影像组学分析应用于PCa OM的疗效评价中。REISCHAUER等[52]利用表观扩散系数图分析评价PCa OM疗效，在雄激素剥夺治疗前及治疗后1、2和3个月行纹理分析，发现每个病变各时间点的表观扩散系数图具有4个一阶和19个二阶的统计纹理特征。

4.4BCR 根治性前列腺切除术是局限性PCa的一线治疗方法，具有良好的远期疗效。高危患者根治性前列腺切除术(RP)术后BCR率高达50%。临床常据生化指标及影像学检测结果判断BCR，但影像组学分析为术后BCR风险分层带来更多选择。BOURBONNE等[53]对107例PCa随访约4年，17例发现BCR，他们利用机器学习从T2加权成像和表观扩散系数图像中提取影像组学特征，再随机利用70例资料进行建模分析，余30例行模型验证。他们发现表观扩散系数影像组学模型似乎可预测高危PCa患者RP后BCR和无BCR生存率。该模型阴性预测值为96%，可帮助识别复发风险非常低的患者，从而为临床决策提供参考。在后续研究中，BOURBONNE等[54]随访195例多中心PCa，其中52例发现BCR，利用107例资料建模分析，余88例行模型性能外部验证。临床预测模型预测RP术后BCR准确率为63%，影像组学模型准确率为78%。模型验证时影像组学模型预测RP术后BCR准确率为0.76%，高于临床模型的0.56%。故他们认为影像组学分析和机器学习相结合似乎可预测高危PCa患者RP术后BCR和无BCR生存率。PAPP等[55]发现PET/MRI模型BCR诊断效能高于基于PSA、活检Gleason评分和TNM分期的标准常规分析。当影像组学分析和机器学习结合后，对提高RP术后风险分类有较大帮助。对复发风险较高的患者，可提高术后检测频率或行辅助放疗。复发风险非常低的患者可避免辅助放疗，从而减少不必要的治疗相关并发症。影像组学分析在PCa鉴别、侵袭性、OM、BCR的预测中均展现出较大潜力，但当被限制在特定的中心或特定环境中时，这些影像组学分析模型表现良好，当对来自不同中心或不同扫描仪数据应用影像组学分析时，模型性能可能会有相当大的下降。为使影像组学分析模型在临床上可行并支持临床决策，影像组学分析模型的建立和验证应在多中心进行[56]。有报道应用基因特征对RP术后BCR进行预测，发现有较好的价值，这或许可为BCR的诊断提供新思路[57]。

5 小结与展望

超声、MRI、PET/CT、影像组学分析等多种影像技术手段在PCa管理中广泛应用。超声技术的不断革新让PCa的早期诊断有了更多选择，MRI让PCa风险分层、评估更为准确，不同的显像剂让PET/CT在PCa临床分期、OM、BCR等方面表现优异，影像组学分析让PCa的诊治走进了人工智能时代。随着人工智能和传统检查手段结合，未来PCa临床诊治工作将面临更多的机遇与挑战。