子痫前期患者血清HLA-G、TGF-β1、sFlt-1水平变化及预测价值分析

张 凡，郭 睿，辛德梅，邓春霞

子痫前期是常见产科并发症，据报道子痫在全部妊娠妇女中的发生率为7%左右，严重威胁母婴健康[1-2]。研究报道，人类白细胞抗原-G(HLA-G)在母胎局部免疫调控机制中起着极为重要的作用，可能与子痫前期的发病有关[3]。转化生长因子-β1(TGF-β1)在胎盘绒毛滋养层细胞及蜕膜细胞中大量表达，颜露春等[4]指出其参与了子痫前期的发病过程。可溶性血管内皮生长因子受体-1(sFlt-1)能通过过度激活内皮细胞途径或调节全身炎症反应，在子宫胎盘血管重铸中发挥重要作用[5]。尽管HLA-G、TGF-β1及sFlt-1水平与子痫前期间关系的研究较多，但是缺乏各指标在子痫前期发展过程中的联合预测价值研究。本研究旨在探讨子痫前期患者血清HLA-G、TGF-β1及sFlt-1水平变化，并分析三项指标在子痫前期患者病情评估中的价值。

1 资料与方法

1.1一般资料 收集2016年4月—2020年4月在本院治疗的子痫前期孕妇临床资料。纳入标准：符合子痫前期诊断标准[6]；单胎孕妇；孕检规律且资料完整；年龄18～45岁，初产妇或经产妇；妊娠期孕妇及胎儿B超检查正常(无胎盘形态、位置异常)。排除标准：有人工流产史、胎盘粘连史；有原发性高血压病史、糖尿病史；合并严重感染、自身免疫性疾病、恶性肿瘤者。根据纳入及排除标准最终纳入109例子痫前期孕妇(轻度63例、重度46例)作为观察组。另选取本院同期正常妊娠孕妇86例作为对照组。2组孕妇一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法 抽取2组空腹肘静脉血2.5 ml置于真空采血管中室温静置半小时待血液完全凝集后，3500 r/min离心5 min(离心半径10 cm)分离血清，后置于Eppendorf管内密封保存于-70 ℃冰箱中待测。采用电化学发光免疫分析法检测sFlt-1水平，采用双抗体夹心酶联免疫吸附试验检测HLA-G、TGF-β1水平。相关试剂盒均购于北京中杉金桥生物技术有限公司。

1.3观察指标 比较2组孕妇HLA-G、TGF-β1及sFlt-1水平；比较不同程度子痫前期孕妇HLA-G、TGF-β1及sFlt-1水平；采用多因素Logistic回归分析探讨孕妇子痫前期发生的影响因素；采用受试者工作特征(ROC)曲线分析HLA-G、TGF-β1及sFlt-1检测对孕妇子痫前期发生的诊断价值。子痫诊断标准[7]：①轻度：妊娠20周后出现收缩压≥140 mmHg和(或)舒张压≥90 mmHg伴尿蛋白≥0.39 g/24 h。②重度：妊娠20周后血压持续升高，收缩压≥160 mmHg和(或)舒张压≥110 mmHg；尿蛋白≥2.0 g/24 h或随机尿蛋白≥++。HLA-G正常参考值：30.3～47.1 ng/ml[8]；TGF-β1正常参考值：60.1～73.8 pg/ml[9]；sFlt-1正常参考值：2458.6～3414.8 pg/ml[10]。

2 结果

2.12组孕妇HLA-G、TGF-β1及sFlt-1水平比较 观察组HLA-G低于对照组，TGF-β1、sFlt-1高于对照组(P<0.01)，见表1。

表1 2组孕妇HLA-G、TGF-β1及sFlt-1水平比较

2.2不同程度子痫前期孕妇HLA-G、TGF-β1及sFlt-1水平比较 重度子痫孕妇HLA-G低于轻度子痫孕妇，TGF-β1、sFlt-1高于轻度子痫孕妇(P<0.01)，见表2。

表2 不同程度子痫前期孕妇HLA-G、TGF-β1及sFlt-1水平比较

2.3孕妇子痫前期发生的影响因素分析 多因素Logistic回归分析显示，妊娠期高血压病、妊娠期糖尿病、HLA-G降低、TGF-β1升高、sFlt-1升高为孕妇子痫前期发生的独立危险因素(P<0.05)，见表3。

表3 影响孕妇子痫前期发生的多因素Logistic回归分析

2.4HLA-G、TGF-β1及sFlt-1联合检测预测孕妇子痫前期发生的价值分析 HLA-G、TGF-β1及sFlt-1联合检测预测孕妇子痫前期发生的敏感度、特异度、曲线下面积(AUC)均高于单一指标检测，见表4。

表4 HLA-G、TGF-β1及sFlt-1联合检测对孕妇子痫前期发生的预测价值分析

3 讨论

子痫前期是一种起源于胎盘、累及全身多脏器的妊娠期特发性疾病，其病理生理基础发生在妊娠早期，而起病在妊娠中晚期[11]。子痫前期患者会发生脏器功能受损衰竭、胎儿畸形、胎死宫内等严重不良事件[12-13]。

既往研究指出，子宫胎盘灌注低下会引起子痫前期发生，其发生可能与母体对半异体基因胎儿异常的免疫应答有关[14]。本文观察组HLA-G低于对照组，TGF-β1、sFlt-1高于对照组，与李倩等[15]研究结果基本相符。可见在子痫前期发生过程中，HLA-G、TGF-β1及sFlt-1发挥了重要作用。HLA-G是免疫耐受体系中重要的蛋白，其可减少胎盘滋养层细胞在免疫应答中的损伤，对维持孕妇正常妊娠发挥重要作用[16]。TGF-β1在血管内皮细胞及间质中少量表达，其大量表达于胎盘绒毛滋养层细胞中，参与细胞增殖、分化、迁移及胚胎发育过程[17]。sFlt-1是一种抗血管生成因子，sFlt-1水平升高会导致血管炎症及病理变化，孕妇出现血管内皮损伤，血管活性物质得到释放，从而引起子痫前期[18]。

WESTIN等[19]报道，HLA-G在调节母胎免疫耐受方面具有关键性作用，其在孕妇血清中表达水平异常降低后，会导致母体子宫内免疫细胞妊娠免疫耐受，促使母体子宫对胎盘滋养层细胞进行妊娠免疫攻击，引起胎盘供血不足，一方面会影响胎儿正常的生长发育，另一方面可加重炎症反应，造成动脉收缩、痉挛，使孕妇动脉血压急剧升高，加重子痫病情进展。已有研究证实，抑制TGF-β1、sFlt-1水平可阻止滋养层细胞过度浸润，调节子宫胎盘间的血液循环，保障胎儿正常生长发育。本研究结果显示：重度子痫孕妇HLA-G低于轻度子痫孕妇，TGF-β1、sFlt-1高于轻度子痫孕妇，可以看出HLA-G、TGF-β1及sFlt-1在子痫前期孕妇血清中表达异常会加剧病情进展，进一步证实了上述观点。

本研究结果还发现，妊娠期高血压病、妊娠期糖尿病、HLA-G降低、TGF-β1升高、sFlt-1升高为孕妇子痫前期发生的独立危险因素。分析原因为，孕期合并高血压病、糖尿病等疾病的孕妇发生子痫的风险会明显提高，可能与内科基础疾病会引发全身血管内皮损伤致全身小动脉痉挛有关。HLA-G、TGF-β1及sFlt-1水平异常，会引起内皮细胞介导的血管舒张功能受损，加强白细胞黏附能力，导致全身炎症反应，从而诱发子痫前期。通过绘制ROC曲线进一步得出，HLA-G、TGF-β1及sFlt-1联合检测预测孕妇子痫前期发生的敏感度、特异度、AUC均高于单一指标检测。故认为，HLA-G、TGF-β1及sFlt-1联合检测对评估孕妇子痫前期发生具有实用价值。

综上，临床可对孕妇加强HLA-G、TGF-β1及sFlt-1水平监测，三项指标联合检测对孕期子痫前期发生有较大的预测价值。