参芪扶正注射液治疗癌症相关疲劳及对细胞免疫、转化生长因子-β1、肿瘤坏死因子-α表达的影响

李潇，刘常玉，刘爱琪，孙丽丽，董青

作者单位：北京中医药大学东直门医院，a血液肿瘤科，b内科，北京 100700

癌症相关性疲乏即癌因性疲乏（cancer-related fatigue，CRF）是临床恶性肿瘤常见的症状之一，指由癌症或抗癌治疗引起的持续的身体、情感、认知方面的主观的疲劳感觉及精力衰竭感等，具有与活动或能量输出不成比例、持续时间长、程度重、不能通过休息及睡眠缓解等特征，严重影响病人身体、心理状况和家庭、社会功能及生活质量。重视与积极干预CRF 至关重要［1-2］。目前西医治疗CRF 尚无针对性的特效药，纠正贫血、改善营养、止痛等对症处理难以有效缓解病人临床症状，健康宣教、增加活动和心理干预等非药物干预虽能在一定程度上改善CRF，但贯彻落实性差，且效果也不理想［3］。中医学重视辩证治疗，近年来被证实能有效缓解CRF，但中药种类多种多样，如何选取合适的药物能提高效果仍有待临床探讨［4-5］。参芪扶正注射液具有益气扶正的功效，以往报道证实，其治疗癌症可增效减毒，提高病人生活质量，但对CRF 改善效果尚不明确［6-7］。鉴于此，本研究选取108 例CRF 病人，从多角度探究参芪扶正注射液的应用价值，报告如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料 选取北京中医药大学东直门医院2018 年9 月至2019 年9 月癌症相关疲劳病人108例，按照随机数字表法分为观察组与对照组，各54例，两组年龄范围为43～76岁。组间性别、年龄、体质量指数、肿瘤T 分期、恶性肿瘤类型、癌症化疗方案、化疗疗程、合并症等资料均衡可比（P＞0.05），见表1。本研究入组病人均知情同意。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。

表1 癌症相关疲劳108例临床资料对比

1.2 纳入、排除、剔除标准 （1）纳入标准：西医符合CRF 诊断标准［8］；中医符合虚证标准［9］，主症包括气短、乏力、神疲，次症包括自汗、懒言，有2 项主症及1 项次症即可确诊；血红蛋白＞90 g/L。（2）排除标准：长期口服激素者；合并造血系统、肝肾、急性心脑血管疾病者；存在相关药物过敏史者；预估生存期＜3个月者；老年痴呆者。（3）剔除标准：未完成治疗者；入组后未按要求用药者；不能配合调查、检测者。

1.3 方法

1.3.1 对照组 采取对症治疗，包括止吐、营养支持、止痛、心理指导等对症处理。

1.3.2 观察组 在对照组基础上给予参芪扶正注射液（丽珠集团利民制药厂，批号Z19990065）治疗，每次250 mL，每天1次，静滴，共治疗2周。

1.3.3 中医症候积分及疗效评估［10］主症包括气短、乏力、神疲，按照0～6 分计分，次症包括自汗、懒言，按照0～3分计分，主症与次症积分之和为中医症候积分，分值越高说明病人症状越严重。并根据治疗前后中医症候积分变化评估疗效，治疗后中医症候积分降低＞70%、30%～70%、＜30%分别为显效、有效、无效，总有效率=（显效+有效）/总例数×100%。

1.4 观察指标 （1）比较两组治疗2 周后总有效率。（2）比较两组治疗前、治疗2周后中医症状积分。（3）比较两组治疗前、治疗2 周后细胞免疫：CD3+、CD4+、CD8+，采用流式细胞仪（美国BeckMAN COULTER 公司生产的Epics XL 型）检测。（4）比较两组治疗前、治疗2 周后血清转化生长因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平，采用上海赛默生物科技发展有限公司酶联免疫吸附法试剂盒检测TGF-β1水平，采用寰宇科技（北京）有限公司酶联免疫吸附法试剂盒检测TNF-α 水平。（5）比较两组治疗前、治疗2 周后Piper 疲乏量表评分：包括躯体疲乏、行为疲乏、认知疲乏、情感疲乏4个维度，均采用0～10 分计分法，分值越高，疲乏越明显。（6）比较两组不良反应。

1.5 统计学方法 采用SPSS 22.0 统计学软件处理数据，计量资料以±s 表示，两组间比较采用两独立样本t 检验，组内不同时间点比较采用配对t 检验，计数资料用例（%）表示，两组间比较采用χ2检验，两组等级资料比较采用秩和检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗效果 观察组总有效率高于对照组（χ2=6.30，P=0.012），见表2。

表2 癌症相关疲劳108例治疗效果比较/例（%）

2.2 两组中医症状积分 治疗前，两组气短、乏力、神疲积分相比，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗2周后，两组气短、乏力、神疲积分低于治疗前，观察组低于对照组（P＜0.05），见表3。

表3 癌症相关疲劳108例中医症状积分比较/（分，±s）

表3 癌症相关疲劳108例中医症状积分比较/（分，±s）

组别治疗前对照组观察组t值P值治疗2周后对照组观察组t值P值例数气短乏力神疲54 54 3.91±1.04 3.96±1.10 0.24 0.809 4.49±1.19 4.57±1.23 0.34 0.732 4.37±1.22 4.31±1.19 0.26 0.796 54 54 3.30±0.74 2.09±0.68 8.85＜0.001 3.36±0.80 2.44±0.65 6.56＜0.001 3.15±0.71 2.13±0.57 8.23＜0.001

2.3 两组细胞免疫 治疗前，两组CD3+、CD4+、CD8+相比，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组治疗2周后CD3+、CD4+高于治疗前，观察组高于对照组，CD8+低于治疗前，观察组低于对照组（P＜0.05），见表4。

表4 癌症相关疲劳108例细胞免疫比较/（%，±s）

表4 癌症相关疲劳108例细胞免疫比较/（%，±s）

组别治疗前对照组观察组t值P值治疗2周后对照组观察组t值P值例数CD3+CD4+CD8+54 54 63.40±3.49 63.12±3.18 0.44 0.664 38.05±3.55 38.24±3.21 0.29 0.771 26.38±3.01 26.24±3.22 0.18 0.855 54 54 66.53±4.06 70.78±4.82 4.96＜0.001 41.63±3.20 45.29±4.07 5.20＜0.001 23.72±3.05 21.25±2.73 4.43＜0.001

2.4 两组血清TGF-β1、TNF-α 水平 两组治疗前血清TGF-β1、TNF-α 水平相比，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗2 周后，两组血清TGF-β1、TNF-α 水平低于治疗前，观察组低于对照组（P＜0.05），见表5。

表5 癌症相关疲劳108例血清TGF-β1、TNF-α水平比较/（µg/L，±s）

表5 癌症相关疲劳108例血清TGF-β1、TNF-α水平比较/（µg/L，±s）

组别对照组观察组t值P值例数5 4 TGF-β1治疗前55.04±6.13 55.26±6.48 0.18 0.857 54治疗2周后50.12±5.24 45.10±4.67 5.26＜0.001 TNF-α治疗前105.37±17.45 104.18±15.26 0.38 0.707治疗2周后94.23±10.39 80.19±8.15 7.81＜0.001

2.5 两组Piper疲乏量表评分 两组治疗前躯体疲乏、情感疲乏、行为疲乏、认知疲乏、疲乏总分相比，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗2 周后，两组躯体疲乏、情感疲乏、行为疲乏、认知疲乏、疲乏总分低于治疗前，观察组低于对照组（P＜0.05），见表6。

表6 癌症相关疲劳108例Piper疲乏量表评分比较/（分，±s）

表6 癌症相关疲劳108例Piper疲乏量表评分比较/（分，±s）

组别治疗前对照组观察组t值P值治疗2周后对照组观察组t值P值例数躯体疲乏情感疲乏行为疲乏认知疲乏疲乏总分54 54 5.96±1.54 6.02±1.71 0.19 0.848 5.92±1.41 6.08±1.38 0.60 0.553 5.62±1.05 5.49±1.14 0.62 0.539 4.65±0.83 4.59±0.88 0.37 0.716 22.15±3.42 22.18±3.27 1.05 0.963 54 54 5.03±0.94 4.18±0.83 4.98＜0.001 5.19±0.81 4.25±0.76 6.22＜0.001 4.97±0.75 4.02±0.72 6.72＜0.001 4.12±0.49 3.80±0.31 4.06＜0.001 19.31±2.76 16.25±2.05 6.54＜0.001

2.6 两组不良反应 观察组不良反应发生率与对照组相比，差异无统计学意义（χ2=0.30，P=0.588），见表7。

表7 癌症相关疲劳108例不良反应比较/例（%）

3 讨论

CRF 在恶性肿瘤病人中发病率高达70%以上，极大降低病人生活质量，故研究其有效疗法意义重大［11］。本研究显示，观察组总有效率高于对照组，治疗2 周后，气短、乏力、神疲积分及Piper 疲乏量表评分低于对照组，表明参芪扶正注射液治疗CRF，能有效改善病人临床症状，提高治疗效果。中医学中，CRF 属于“虚劳”等范畴，多因脏腑正气虚，禀赋薄弱，素质不强，气血不足，阴阳失衡，损伤五脏，久虚不复，失于调护，而出现五脏虚证的临床症状，可见CRF 病机为气血阴阳不足、正气亏虚，治疗时补其不足，使气血化生，机体得养，则周身疲乏症随之消。参芪扶正注射液来源于中药党参、黄芪，其中党参为甘、平之品，归肺、脾经，可“补脾养胃，润肺生津，健运中气”（《本草正义》）、“补充益气，和脾胃，除烦渴，中气微虚，用以调补，甚为平安”（《本草从新》）；黄芪可“补肺健脾，实卫敛汗，祛风运毒之药也”（《本草汇言》）、“能补气，兼能升气”（《医学衷中参西录》），两药合用，可补益脾肺，脾为后天之本，脾胃后天充足，则阴气精血自生，气血充盈则正气足，正气足则虚劳自除，且参芪扶正注射液兼顾先天之气，平调脏腑阴阳，能促进CRF 症状的缓解。现代医学认为，参芪扶正注射液具有化疗增敏、减轻放化疗毒副作用、增加冠状动脉血流灌注、改善肾功能、保护心肌细胞、提高免疫力等多方面作用，能从多靶点、多途径改善机体一般状况，因此治疗CRF可取得满意效果［12-14］。

CRF 发病机制复杂，与多种因素有关，其中免疫功能降低被认为是引起CRF 的重要原因之一［15］。T 淋巴细胞来源于骨髓的多能干细胞，在胸腺激素的诱导下分化成熟，经血流分布至外周免疫器官的胸腺依赖区定居，并可经淋巴管、外周血和组织液等进行再循环，发挥细胞免疫及免疫调节等功能［16］。其中CD3+存在于外周血T 细胞和部分胸腺细胞表面，可将抗原信号传递到细胞内［17］。CD4+通过与主要组织相容性复合体递呈的多肽抗原反应被激活，一旦激活，可以分泌细胞因子，调节或者协助免疫反应［18］。CD8+能直接结合抗原发挥免疫效应［19］。研究指出，接受手术治疗、化疗的癌症病人，外周血CD3+、CD4+降低，CD8+升高，细胞免疫功能出现异常［20-21］。苏婉等［22］报道显示，改善细胞免疫功能异常，能促进CRF 的缓解。本研究显示，观察组治疗2 周后CD3+、CD4+高于对照组，CD8+低于对照组，提示参芪扶正注射液能改善病人细胞免疫功能。韦海林等［23］研究指出，参芪扶正注射液辅助化疗治疗卵巢癌，能提高CD3+、CD4+，虽研究对象不同，但均证实参芪扶正注射液具有增强机体细胞免疫的功能。

由于肿瘤自身、放化疗等影响，癌症病人免疫系统发生异常，促使整个促炎细胞因子网络的异常激活，导致机体处于慢性炎症状态，成为诱发CRF的一个主要原因。TNF-α 是一种促炎因子，降低TNF-α 水平被证实可改善放疗病人CRF 症状［24］。TGF-β1在几乎所有肿瘤细胞内均可检测到，高表达于细胞分化活跃的组织中，如成骨细胞、血小板等，可由活化后T 细胞、B 细胞等产生，降低TGF-β1 表达有利于缓解晚期恶性肿瘤病人CRF 症状［25］。本研究发现，观察组治疗2周后血清TGF-β1、TNF-α水平低于对照组，这可能是参芪扶正注射液促进CRF临床症状缓解的分子水平作用机制，但由于研究观点的新颖性，缺乏更多相似研究的论证，这也是本研究不足之处及今后研究的方向。同时本研究发现，组间不良反应发生率相似，表明参芪扶正注射液治疗CRF安全可靠。

综上所述，参芪扶正注射液治疗CDF，能增强细胞免疫功能，有效改善病人临床症状，提高治疗效果，安全可靠，其抗CRF 分子水平的机制可能与降低TGF-β1、TNF-α表达有关。