恩度联合NP与GP方案治疗晚期肺腺癌的效果及对血清肿瘤标志物水平的影响

刘芳芳 李笑天

（1.赤峰市医院肿瘤内二科，内蒙古 赤峰，024000；2.赤峰市医院肿瘤介入科，内蒙古 赤峰，024000）

肺癌为一种常见的恶性肿瘤疾病。其中，肺腺癌为肺癌中高发疾病类型，多数肺腺癌患者确诊时，已为Ⅲ-Ⅳ期，失去了好的治疗时机，增加了疾病治疗难度，主要治疗方式是化疗和对症支持等保守治疗，以延长癌症患者的生存期。晚期肺腺癌患者以中老年居多，通常伴有各器官的衰竭，治疗药物代谢速度较慢，往往不能耐受晚期化疗。因此，积极采取合理有效的治疗措施，对改善患者不良的治疗预后及提高生活质量具有重要意义。目前，国内外铂类抗肿瘤药物联合其他化疗药是临床肿瘤化疗中应用最为广泛的一线方案。针对晚期肺腺癌的化疗，往往采取吉西他滨+顺铂（Gemcitabine + cis-Dichlorodiamineplatinum，GP）方案化疗，两种药物联合能有效干扰肿瘤细胞DNA的合成，联合破坏DNA修复，从而抑制肿瘤细胞的增殖，而这种治疗方案在化疗过程中容易引发许多不良反应，这导致患者耐受性降低，预后不佳。因此，需要寻找一种有效的联合治疗方案。恩度是我国具有民族自主知识产权的1.1类抗肿瘤血管靶向药物，在肿瘤患者应用中耐受性好，且联合化疗药物应用后并未明显增加不良反应。本研究中，临床提出分别给予晚期肺腺癌患者实施恩度结合GP、恩度结合NP方案治疗，评价不同方案的应用效果。

1 材料与分析

1.1 临床资料

选取2018年3月～2021年8月赤峰市医院接受治疗的晚期肺腺癌患者80例，按随机数表法将患者分为对照组和观察组，每组40例。对照组中，男性20例，女性20例；年龄32～75岁，平均年龄（45.28±5.62）岁；其中高分化腺癌14例，低分化腺癌18例，未明确分化8例。观察组中，男性19例，女性21例；年龄31～76岁，平均年龄（45.27±5.79）岁；其中高分化腺癌16例，低分化腺癌20例，未明确分化4例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。所有患者对研究知情同意，自愿签署知情同意书。本研究获得赤峰市医院医学伦理委员会批准同意。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①符合《临床肿瘤内科手册》中关于肺腺癌诊断标准；②预计生存期超过3个月者；③重要脏器功能检查正常或基本正常者；④经基因检测后驱动基因阴性者。

排除标准：①合并其他恶性肿瘤者；②存在较大手术伤口未完全愈合者；③处于哺乳期或孕期者；④存在严重感染者；⑤存在本研究用药不耐受情况；⑥不能正常沟通交流者；⑦短期内接受过化疗药物、生物免疫抑制剂或生物免疫制剂过敏者；⑧凝血功能异常者。

1.3 方法

治疗前，检查两组患者血常规、心电图、肝肾功能等无异常。

观察组实施NP结合恩度方案治疗，NP化疗时间8 d，酒石酸长春瑞滨（生产企业：江苏豪森药业集团有限公司，国药准字H19990278，规格：1 mL∶10 mg）用药剂量25 mg/m，在第1～8天用药；顺铂（生产企业：齐鲁制药有限公司，国药准字H37021358，规格：10 mg×5瓶/盒）用药剂量75 mg/m，于第2～4天用药；第1天起给予恩度（生产企业：山东先声麦得津生物制药有限公司，国药准字S20050088，规格：15 mg∶3 mL），用药剂量15 mg/d，静脉滴注用药，连续给药14 d，间隔7 d重复用药。

对照组实施GP结合恩度治疗，吉西他滨（生产企业：齐鲁制药（海南）有限公司，国药准字H20113285，规格：0.2 g×8支）用药剂量1 000 mg/m，于第1～8天用药，顺铂与恩度的用药方法与观察组相同。间隔7 d重复用药。

两组患者治疗周期21 d，连续用药2个周期。

1.4 观察指标

①治疗疗效：根据2015年肺癌诊疗指南评价化疗2个周期后疗效，借助PET-CT检查。临床疗效评估分4级，完全缓解：靶病灶消失；部分缓解：靶病灶最长径线和与基线状态减少大于30%；病情稳定：病灶最长径线和与基线状态比，减小不足30%，或增大不足20%；病情进展：靶病灶最长径和与治疗开始后记录到最小靶病灶最长径和比较增加20%及以上，或出现1个或多个新病灶。总有效率 =（完全缓解+部分缓解）例数/总例数×100%。②治疗后两组患者远期效果分析。疾病进展时长的测算以化疗为起始点。中位生存期起始和终止时间分别为化疗开始、死亡，取之间的平均数。③两组患者血清肿瘤标志物水平改善比较。分别于患者化疗前、化疗2个周期结束后进行血清肿瘤标志物水平检测，包括细胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）、糖类抗原125（CA125）、及癌胚抗原（CEA）3项。④比较两组患者治疗前后免疫功能指标。采用免疫比浊法检测两组患者外周血免疫球蛋白 G（IgG）、免疫球蛋白 A（IgA）、免疫球蛋白 M（IgA），采用流式细胞仪检测两组患者T细胞亚群CD、CD、CD、自然杀伤细胞（NK），计算CD/CD值。⑤统计不良反应情况。治疗后，统计两组患者出现白细胞减少、胃肠道反应、肝肾功能损伤、静脉炎等不良反应。不良反应发生率=（白细胞减少+胃肠道反应+肝肾功能损伤+静脉炎）例数/总例数×100%。

1.5 统计学分析

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

治疗后，观察组患者临床有效率与对照组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.2 两组患者治疗远期效果比较

观察组疾病进展时长、中位生存期明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

2.3 两组患者血清肿瘤标志物水平改善比较

治疗前，两组患者血清肿瘤标志物水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组血清肿瘤标志物水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

2.4 两组患者治疗前后免疫球蛋白、T淋巴亚群水平比较

治疗前，两组患者免疫球蛋白、T淋巴亚群水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者免疫球蛋白、T淋巴亚群水平明显提高，且观察组明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

2.5 两组患者并发症发生率比较

治疗后，观察组并发症发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表5。

3 讨论

近年来，恩度逐渐成为癌症治疗的人工合成新型重组人血管内皮抑素，该药主要针对肿瘤新生血管发挥抑制作用，抑制肿瘤的生长、减少和预防肿瘤转移。

血清肿瘤标志物在疾病早期诊断、观察疗效、预测治疗效果中发挥着重要作用和指导价值。目前，临床实验中对血清肿瘤标志物具有高度的敏感性和良好的特异性，处于不同患病阶段、不同的疾病类型，患者的血清肿瘤标志物水平也存在差异。因此，临床可通过检测血清肿瘤标志物指标变化诊断患者病情。其中CEA本质上是一种广谱性的腺标志物，肺腺癌患者血清CEA水平与病期呈正相关。CYFRA21-1是由人体肺泡上皮细胞凋亡后所含有的角蛋白碎片降解并转化为可溶性物质进入血液而形成，导致血液中的角蛋白升高，是临床常用肿瘤标志物。血清CA125多用于卵巢肿瘤、胰腺癌、肠癌、肺癌等多类型肿瘤疾病进展情况评估，借助CA125水平检测可实现对肿瘤治疗相关情况的动态观察。非小细胞肺癌相关抗原为细胞增殖分化等所形成物，也即是细胞角质蛋白，在胰管及肺泡等上皮细胞中分布较多。若以上细胞癌变，组织液、血液中分泌较多的非小细胞肺癌相关抗原，非小细胞肺癌相关抗原是一个特异性比较高的肺鳞癌指标，该物质水平可对疾病发展情况进行监测。

曲卓慧等研究中，泵注恩度结合PP方案在晚期肺腺癌患者中的应用效果确切，证实恩度结合化疗方案改善疗效显著。本研究中，治疗后两组患者近期疗效基本无差异，这表明NP结合恩度、GP结合恩度治疗肺腺癌的效果比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。研究表明，观察组实施NP结合恩度方案治疗，血清肿瘤标志物低于对照组，免疫球蛋白、T淋巴亚群水平高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），表明恩度结合NP改善血清肿瘤标志物疗效确切，提高肺腺癌患者免疫功能。分析主要是因为顺铂属于一种靶向药物，有效地抑制肿瘤细胞增殖信号通路使肿瘤细胞生长静止，这种药物辅助治疗晚期肺腺癌对肿瘤标志物细胞角蛋白19片段、糖类抗原125的表达有良好效果。长春瑞滨结合顺铂可优化机体免疫功能，降低体内淋巴细胞总数，促淋巴细胞亚群向正常过程重建，促肿瘤细胞凋亡，激活免疫应答，降低体内肿瘤负荷，重建T细胞免疫功能。观察组比对照组获得了较好的远期疗效 ，差异有统计学意义（P＜0.05），可能因为长春瑞滨药物为周期特异型药物，浓度 ＞12 nmol，可阻断G2-M期，结合顺铂后相互协同。而且恩度药物可直接作用于肿瘤血管有关内皮细胞，其稳定性良好，作用于肿瘤部位可维持较高血浓度，从而有效杀伤肿瘤细胞，改善肿瘤标志物水平，提高远期疗效。观察组的并发症发生率低于对照组，本研究还对试验中出现的一些不良反应进行观察，观察组不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），这也提示NP结合恩度方案治疗晚期肺腺癌十分安全，分析可能原因是顺铂通过降低毒性、及对剂量限制而减少了化疗出现的不良反应。秦海运研究中，培美曲塞联合恩度一线治疗老年晚期肺腺癌的不良反应发生率25.00%，与本文研究结果基本相符，表明恩度结合NP治疗不良作用轻微，表明恩度结合NP用药更为安全。

综上可知，采用恩度结合NP的化疗治疗方法治疗晚期肺腺癌患者，临床效果逐渐得到认可，获得了非常不错的远期效果，具有更显著临床应用价值。