安宫牛黄丸治疗颅脑损伤后脑血管痉挛的临床效果

徐龙彪 黄欢明 吴天涯 朱家明 陈诗琪 万烨东 王冠华

（1.浙江中医药大学附属第三医院神经外科，浙江 杭州，310000；2.诸暨市人民医院神经外科，浙江 绍兴，311800；3.温州市中西医结合医院外科，浙江 温州，325001）

创伤性颅脑损伤（Traumatic Brain Injury，TBI）是由外界暴力因素导致的一种颅骨和脑功能损害的疾病。造成创伤性脑损伤的原因包括跌倒、车祸和暴力等。大脑受伤后的脑内各种状况可能会导致大脑损伤更为严重。全世界的儿童和青少年中，创伤性脑损伤是导致死亡和残疾的主要原因。男性遭受脑外伤的频率约为女性的两倍。大部分因脑外伤而丧生的人并没有立即死亡，而是在事件发生后的数天至数周内死亡。大约40%的TBI患者住院后并未改善，反而出现恶化情况。原发性脑损伤在创伤时，组织和血管被拉伸、压缩和撕裂从而发生损伤，在创伤后的几分钟到几天，继发性损伤导致一系列复杂的细胞过程和生化级联反应发生加重原发性伤害，威胁患者生命安全。由于病理生理学机制复杂，创伤性颅脑损伤的高致死率和致残率仍影响着患者的生存和预后。目前，除了一级预防和脑外科手术外，针对继发性病变的治疗已经成为改善此类患者预后的重要方向。创伤性脑血管痉挛（Post Traumatic Vasospasm，PTV）是颅脑损伤患者常见的继发疾病，其发病机制包括内皮细胞损伤、血管免疫炎症等方向，但无明确结论。根据大脑受伤情况，治疗手段包括药物治疗、紧急手术或数年后手术等措施。康复手段包括物理治疗、言语治疗、休闲治疗、职能治疗等手段。因此，创伤性脑血管痉挛的有效治疗策略较少，尼莫地平治疗是目前比较常用的一种临床治疗方案。尼莫地平为双氢吡啶类钙离子拮抗剂，作用与硝苯地平相似，但其效力弱于硝苯地平。尼莫地平为选择性作用于脑血管平滑肌的钙拮抗剂，该药呈脂溶性，作用于脑血管平滑肌易通过血-脑脊液屏障，与中枢神经的特异受体结合，扩张脑血管，增加脑血流量，并可拮抗5-HT、花生四烯酸、TXA2等所致的脑血管痉挛；在药物实验中，该药能够有效地防止或逆转实验犬蛛网膜下腔出血所引起的脑血管痉挛造成的脑组织缺血性损害。安宫牛黄丸属于中医方剂的开窍剂，出自吴鞠通的《温病条辨》，主要由牛黄、雄黄、水牛角、麝香、栀子、黄连、黄芩、郁金、朱砂、冰片等12味中药组成，具有清热解毒、醒脑凉血等功效，治疗温热病、热陷心包、中风昏迷、神昏谵语、烦躁不安等，被广泛用于脑血管疾病的治疗。本研究拟采用安宫牛黄丸联合以尼莫地平为主的基础治疗方案，从而阐明该药物对颅脑损伤后脑血管痉挛的疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年6月～2021年6月诸暨市人民医院收治的急性颅脑损伤术后患者72例作为研究对象。按照随机数表法随机分为对照组和治疗组，每组36例。对照组中男性22例，女性14例；治疗组中男性21例，女性15例。两组的性别、年龄分布、术前格拉斯评分（Glasgow Coma Scale，GCS），术前大脑中动脉（Middle cerebral artery，MCA）流速比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见图1。本研究符合《赫尔辛基宣言》的原则，患者或家属均同意并签署知情同意书。本研究经诸暨市人民医院医学伦理委员会批准。

1.2 诊断标准，纳入与排除标准

诊断标准：TBI后符合以下1项即可诊断为PTV：①经颅多普勒超声（TCD）检测出现1次或1次以上大脑中动脉平均血流速度 ＞120 cm/s，依据CT或MR复查结果结合临床表现，诊断为外伤性脑梗死；②依据CT或MR复查结果结合临床表现，诊断为外伤性脑梗死。

纳入标准：①所有病例有明确外伤史，经CT证实存在蛛网膜下腔出血；②诊断符合颅脑损伤后脑血管痉挛；③未接受过针对脑血管痉挛的其他方法治疗。

排除标准：①合并有其他重要脏器疾病者；②合并内分泌系统疾病者；③合并恶性肿瘤者；④合并免疫系统相关疾病者；⑤近6个月内有外伤、卒中及之前行手术患者；⑥伤后3 d内死亡或自动出院患者。

1.3 治疗方法

对照组采用常规疗法，采用微量泵泵入尼莫地平针剂（生产企业：Bayer Vital GmbH，国药准字J20140105）或者条件允许的情况下口服尼莫地平片剂（生产企业：天津市中央药业有限公司，国药准字H10910040），可根据患者的自身体质量和血压变化改变用药剂量，同时给予适量的补液、抗感染、止血等治疗，疗程共14 d。治疗组在对照组治疗方案的基础上加用安宫牛黄丸（生产企业：杭州胡庆余堂药业有限公司，国药准字Z33020160）作为干预措施，剂量：3 g/丸、1丸/d，15 mL水溶解后鼻饲给药，疗程共14 d。14 d疗程中监测患者指标变化。

1.4 观察指标

①GCS评分。采用格拉斯昏迷评分（GCS）评价患者的脑功能水平，分别于患者治疗前，术后14 d进行。GCS量表总分3～15分，分数越高，脑功能恢复越好。

②大脑中动脉均值流速（Vm）。采用经颅多普勒超声（生产企业：南京科进实业有限公司，型号：KJ-2V6M）检查，患者取平卧位，2MHz的脉冲探头经双侧颞窗测定大脑中动脉（MCA）均值流速，时间为治疗前和术后1、3、7、14 d，Vm＞120 cm/s者提示存在脑血管痉挛。

1.5 统计学分析

2 结果

2.1 两组患者MCA平均流速指标比较

两组患者MCA平均流速指标比较，治疗前和治疗后1 d，差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后3、7和14 d，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1及图1。

2.2 两组患者GCS比较

两组患者接受药物治疗前的GCS评分无明显区别，差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后，治疗组GCS评分明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

3 讨论

创伤性颅脑损伤（TBI）常伴有蛛网膜下腔出血、急性硬膜下血肿、颅外血肿、脑挫伤和弥漫性轴索损伤等器质性病变，因而成为一种致死率高、预后不良的严重外伤性疾病。脑血管痉挛（PTV）是TBI常见的继发性病变之一，随着影像技术的发展，颅脑损伤后PTV的检出率逐渐提高，约占颅脑损伤患者27%～63%。目前，PTV的发病机制尚未被完全阐明，通常认为与蛛网膜下腔出血（aSAH）的血管痉挛类似，由渗出血液刺激脑血管导致。但Kramer DR、Alford PW等的研究表明，PTV的发生可独立于蛛网膜下腔出血发生。

在PTV的临床治疗上，通过钙离子拮抗剂尼莫地平改善脑血管痉挛的发生是一种常用的手段。但尼莫地平在大剂量、单一使用过程中容易引发低血压、恶心、呕吐等不良反应。此外，“3H”疗法（高血压、高血容量以及血液稀释）也常被用于治疗脑血管痉挛，但该疗法没有被证明可以改善PTV患者的预后，还存在着加重脑水肿、恶化神经功能的问题。因此，寻找一种更加有效的、不良反应更少的PTV治疗方案成为了神经外科一个亟待解决的问题。

中医学认为，急性颅脑损伤是外部因素作用下的气血逆乱、窍闭神匿等引起的机体改变。安宫牛黄丸源于吴塘著作《温病条辨》，其中的君药牛黄和麝香均有开窍作用。研究表明， 安宫牛黄丸中的麝香可以通过扩张血管、抑制钙离子内流，从而减轻脑水肿，调节脑血流量，改善脑缺血缺氧状态。此外，它还具有保护血脑屏障，修复受损的神经系统的作用，可有效治疗脑出血、脑卒中、病毒性脑炎等脑部疾病。

在前期的资料研究后，本研究认为颅脑损伤后脑血管痉挛与蛛网膜下腔出血后的脑血管痉挛有着相近的病理生理机制，这提示一些针对于治疗蛛网膜下腔出血（SAH）后脑血管痉挛的药物也可用作PTV的治疗尝试。已有学者将安宫牛黄丸用于SAH后的脑血管痉挛治疗，结果显示，治疗组的大脑中动脉平均流速有了明显下降，并且大多数患者取得了病情缓解。

本研究在尼莫地平和补液止血等常规治疗外，加用安宫牛黄丸作为联合治疗，探讨其是否可以成为防治PTV的新方案。结果显示，治疗组可有效降低TBI患者的Vm，提示安宫牛黄丸具有减轻患者的脑血管痉挛症状作用。这一作用可能的机制是安宫牛黄丸中可以通过扩张血管、抑制钙离子内流，从而减轻脑水肿，调节脑血流量，降低大脑中动脉均值流速，减少了PTV的发生。此外，在改善脑血管痉挛患者的神经系统预后方面，内皮素受体拮抗剂被作为一种尝试性治疗手段，但后续的Conscious-2试验表明，内皮素受体拮抗剂仅改善了患者的Vm值水平，但在改善神经系统预后方面同对照组的差异并不显著。本研究结果显示，加用了安宫牛黄丸的治疗组的GCS评分也高于对照组，证实了安宫牛黄丸对颅脑损伤后脑血管痉挛的患者的预后同样具有改善作用。

综上所述，本研究认为安宫牛黄丸具有改善颅脑损伤后脑血管痉挛患者血管痉挛及神经系统预后的作用，可以对其机制和确切效果进行进一步研究。