参附注射液治疗脓毒症心肌损伤临床疗效的Meta分析*

胡 曼 刘福生 黄 坡 王苏妹 方晓磊△

（1.北京中医药大学，北京 100029；2.北京中医药大学东方医院，北京 100078）

脓毒症是因感染引起的宿主反应失调导致的危及生命的器官功能障碍[1]，是目前急危重症医学领域面临的重要难题。至2016年，脓毒症进入到3.0时代，虽然人们对于脓毒症的认识更加深入，却依然无法有效地降低脓毒症的病死率[2]。心脏是脓毒症受累的主要器官之一，心功能障碍是脓毒症的常见并发症[3-4]。近10年的统计数据显示，脓毒症患者中40%～50%可发生心肌抑制，7%发生心力衰竭[5-6]。脓毒症常伴有心肌损伤，是导致患者死亡率升高的重要原因，并且严重影响患者预后[7]。脓毒症根据典型临床表现和特征，应属于中医“温病”“热病”“温毒”等范畴[8]。中医学认为脓毒症的基本病机为“阳气耗损，邪毒内陷”[9]。《黄帝内经》有“少火生气，壮火食气”的论述，脓毒症先伤脏腑之功能，后损及人之形质。脓毒症高热阶段必然耗损人之阳气，甚则阳气耗散，终致阴阳俱脱。脓毒症心脏受损也同样表现为先伤心阳而后心之形态受损。“阳化气、阴成形”亦是《黄帝内经》的经典理论，脓毒症时邪气损伤心阳，心阳受损，气化失司，阴血不生，脏腑失养进一步加剧心功能障碍。因此益气温阳是治疗脓毒症心功能障碍的关键，心阳得复、气化得行则阴血得生，从而恢复脏腑的正常生理功能。参附注射液是基于我国传统方药参附汤而研制的中药静脉制剂，由红参、附子组成，主要有效成分为人参皂苷和乌头碱。人参与附子配伍，上助心阳，下补肾阳，中健脾气，具有益气温阳，回阳救逆之功[10]。在现代药理研究中，人参的主要活性成分为人参皂苷，具有兴奋心肌、增加心肌收缩力、增加心排血量、改善心功能及升压等作用[11]，附子的主要有效成分是乌头碱，可改善心脏电生理传导阻滞，起到抗缓慢性心律失常的作用，其对心肌α、β受体均有兴奋作用[12]。《中国脓毒症/脓毒性休克急诊治疗指南（2018）》中，对于脓毒性休克患者，推荐在使用血管活性药物的基础上加用参附注射液，以增强提升血压的效果、稳定血压和减少血管活性药物用量[13]。参附注射液广泛用于休克及心功能不全的临床治疗[11，13]，但对脓毒症心肌损伤的疗效有待进一步研究。为进一步评价参附注射液治疗脓毒症心肌损伤的疗效，本研究采用Meta分析的方法对相关报道进行二次文献分析，为参附注射液治疗脓毒症患者心肌损伤提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1）文献类型：国内外公开发表的应用参附注射液治疗脓毒症心肌损伤的随机对照试验，文种不限，无论是否采用盲法或分配隐藏。2）研究对象：符合脓毒症诊断标准[13]的成年患者，伴有不同程度的心肌损伤，测定心肌钙蛋白I（TnI）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、N-末端前体脑钠肽（NT-proBNP）或B型脑利钠肽（BNP）高于正常值，心指数（CI）、左室射血分数（LVEF）低于正常值。3）干预措施：两组患者均予原发病的处理和主要脏器功能的支持与维护，如液体复苏、抗感染、血管活性药物应用等。对照组应用或不应用安慰剂，治疗组则给予参附注射液治疗。4）结局指标：包括TnI、CK-MB、NT-proBNP或BNP、CI、LVEF中至少1项。

1.2 排除标准

1）非随机对照试验（RCT），如自身前后对照、空白对照；2）综述、专家经验分享、个案报道以及系统评价等；3）细胞实验、动物实验以及组织研究实验；4）重复发表的研究；5）疗效观察指标缺失的研究；6）研究病例中包含非成年脓毒症。

1.3 检索策略

计算机检索中国知网（CNKI）、万方电子资源网、维普中文科技期刊全文数据库（VIP）、PubMed数据库，检索时间为自建库至2021年11月，检索语种为中英文，检索方式以主题词和自由词相结合。中文检索词：“参附注射液”“脓毒症”“参附注射液”。英文检索词：“Shenfu injection”“sepsis”“Myocardial injury”。检索式为：主题=参附注射液and主题=脓毒症and主题=心肌损伤。

1.4 文献筛选与资料数据提取

根据纳入和排除标准，由2名研究人员独立筛选文献，如发生分歧，同第三方评价者讨论解决。制定文献信息提取表，提取内容包括文献题目、第一作者姓名、发表时间、样本量、样本的基本资料、干预和对照措施、相应观察指标及数据等。

1.5 文献质量评价

纳入研究的方法学质量评定采用Jadad评分量表完成（1～3分为低质量研究，4～7分为中高质量研究）。评价项目包括：随机分组方法；是否采用盲法；分配隐匿情况；是否描述撤出或退出患者的例数和理由。资料由2名研究人员独立进行质量评价，如发生分歧，同第三方评价者讨论解决。

1.6 统计学分析

将文献按要求提取、整理、核对数据，使用Cochrane国际协作组织提供的RevMan 5.3软件进行Meta分析。以相对危险度（RR）作为二分类变量的效应量，以标准化均数差（SMD）为连续型变量的效应量，以95%可信区间（CI）表示区间估计设定为显著性标准。并且对所纳入文献进行异质性检验，当参与系统评价的各研究间无统计学异质性时（I2＜50%），则采用PetoMantel-Haenszel固定效应模型；当有统计学异质性时（I2≥50%），则采用随机效应分析或根据可能出现的异质性因素进行亚组分析。绘制漏斗图，观察纳入文献是否存在发表偏倚。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入研究基本情况

2.1.1 文献检索结果 初步检出相关文献57篇（中国知网28篇、万方电子资源网21篇，维普数据库7篇，PubMed 1篇），去重后剩余30篇，阅读摘要排除动物实验、综述、病例报道研究、非随机对照研究等，剩余13篇文献。阅读13篇研究全文，并剔除数据不全、无相关指标的研究，最终纳入10篇文献（见图1，表1），共684例脓毒症心肌损伤患者。治疗组349例，对照组335例。

图1 文献筛选流程及结果

表1 纳入研究的基本信息表

2.1.2 基本资料 根据检索策略，最终纳入相关文献全部为中文文献，纳入文献的基本资料见表1。

2.2 方法学质量评价结果

各研究均是随机入组并明确指出组间基线具有可比性，根据循证医学方法，运用Jadad量表对纳入文献进行评价，Jadad评分4分及以上的“高质量”研究，其中10项研究均为3分，为“低质量”研究。见表2。

表2 纳入研究的Jadad量表评分

2.3 Meta分析结果

2.3.1 参附注射液对脓毒症心肌损伤TnI的影响 9项研究中[14-16，18-23]使用 TnI评价了参附注射液对脓毒症心肌损伤的治疗作用，共纳入624例患者，其中治疗组319例，对照组305例。结果显示：参附注射液有助于改善脓毒症心肌损伤TnI的水平[SMD=-1.45，95%CI（-2.10，-0.79）]。见图2。

图2 参附注射液对脓毒症心肌损伤TnI的影响

2.3.2 参附注射液对脓毒症心肌损伤CK-MB的影响 3项研究中[14，19，22]使用 CM-MB 评价了参附注射液对脓毒症心肌损伤的治疗作用，共纳入200例患者，其中治疗组105例，对照组95例，结果显示：参附注射液有助于改善脓毒症心肌损伤CK-MB的水平[SMD=-0.72，95%CI（-1.15，-0.29）]。见图3。

图3 参附注射液对脓毒症心肌损伤CK-MB的影响

2.3.3 参附注射液对脓毒症心肌损伤 BNP 或 NT-proBNP的影响 8项研究[14，16-21，23]评价了参附注射液对脓毒症心肌损伤BNP或NT-proBNP的影响，共纳入579例患者，其中治疗组294例，对照组285例。发现参附注射液有助于改善脓毒症心肌损伤BNP的水平[SMD=-2.43，95%CI（-3.60，-1.26）]，参附注射液有助于改善脓毒症心肌损伤NT-proBNP的水平[SMD=-2.31，95%C（I-3.72，-0.91）]。见图4，图5。

图4 参附注射液对脓毒症心肌损伤BNP的影响

图5 参附注射液对脓毒症心肌损伤NT-proBNP的影响

2.3.4 参附注射液对脓毒症心肌损伤LVEF的影响4 项研究[14，16，19，23]评价了参附注射液对脓毒症心肌损伤LVEF的影响，共纳入325例患者，其中治疗组165例，对照组160例，其中参附注射液有助于改善脓毒症心 肌 损 伤 LVEF 的 水 平[SMD=1.67，95%CI（0.36，2.98）]。见图6。

图6 参附注射液对脓毒症心肌损伤LVEF的影响

2.3.5 参附注射液对脓毒症心肌损伤CI的影响 4项研究[15，18，21，23]评价了参附注射液对脓毒症心肌损伤CI的影响，共纳入300例患者，其中治疗组150例，对照组150例，其中参附注射液有助于改善脓毒症心肌损伤CI的水平[SMD=1.21，95%CI（0.42，1.99）]。见图7。

图7 参附注射液对脓毒症心肌损伤CI的影响

2.4 发表偏倚分析

本研究纳入的 RCT采用TnI、CK-MB、BNP、NT-proBNP、LVEF和CI指标参附注射液对脓毒症心肌损伤的疗效，结果显示，BNP、NT-proBNP、LVEF和CI的倒漏斗图不完全对称，提示可能存在一定的发表偏倚。见图8。

3 讨论

临床中，脓毒症患者常伴有心肌损伤。有研究报道，脓毒症心功能障碍的发生率高达40%[24]，但目前脓毒症心功能障碍的发病机制未完全明确。心功能障碍与氧化应激、细胞凋亡、线粒体损伤等多种机制有关，但多认为心肌细胞凋亡是引起慢性心力衰竭、缺血再灌注损伤等多种疾病出现心肌损伤的主要原因[25]。目前有动物实验也发现参附注射液可以减少脓毒症小鼠心肌细胞凋亡，减轻与脓毒症相关的心肌损伤[26-27]。

本研究选择在脓毒症心功能障碍患者中均明显升高的心肌损伤标志物：TnI、CK-MB、NT-proBNP 或BNP、CI、心脏超声LVEF值来评价参附注射液对脓毒症心功能障碍的影响。TnI对心肌损伤较敏感，心肌结构的微小损害均可表现为TnI升高，在心肌损伤早期即可出现，具有良好的心脏特异性，能够作为反映心肌损伤程度的指标[21]。CK-MB绝大部分存在于心肌细胞内，是心肌细胞特异性酶，能够及时反映心肌损害的程度[27]。BNP或NT-proBNP作为心脏激素之一，也是危重症患者心脏功能的独立预测指标，其升高可提示心肌功能受损[28]。CI和心脏超声LVEF值也是临床上评价心功能的常用指标。参附注射液是益气温阳治法的代表静脉制剂，临床实践发现参附注射液可显著改善脓毒症患者的心功能障碍。本研究纳入的10篇RCT研究的结果显示，在常规治疗的基础上加用参附注射液可降低脓毒症心功能障碍患者心肌损伤标志物水平，改善心功能CI及心脏超声LVEF值，提示常规治疗联合参附注射液能更好地改善脓毒症患者的心功能障碍。本文Meta分析结果显示，参附注射液治疗脓毒症心肌损伤的疗效优于对照组，提示参附注射液具有改善心肌损伤的作用。

本研究存在的局限性：1）仅纳入10篇RCT研究，总样本量较少，纳入的所有研究均为中文文献，缺少外文文献的支持；2）纳入文献疗效结果指标不一、治疗疗程不统一、不良反应监测相对较少等原因可能会影响本研究的结果；3）在研究方法上，纳入所有研究中未提到具体随机方法，且所有文献盲法和分配隐藏均为不详，纳入的文献整体质量较低。

综上所述，在常规治疗的基础上联合参附注射液能降低脓毒症心肌损伤、改善脓毒症患者心功能障碍，但仍需要进一步开展大样本量、高质量的临床随机对照试验研究予以验证，以便获得参附注射液治疗脓毒症心肌损伤的高质量证据。