真实世界数据分析评估支架植入术后带量集采与原研硫酸氢氯吡格雷抗血小板效果

张晓东 ，杨 龙 ，宋文红 ，刘红明 ，胡 伟 ，陈志松 ，喻 卓

（1）昆明医科大学第一附属医院老年心内二科，云南 昆明 650032;2）大连医科大学附属第二医院心内科，辽宁 大连 116023;3）昆明医科大学第一附属医院药剂科，云南 昆明 650032）

经皮冠状动脉介入术（percutaneous coronary intervention，PCI）是目前治疗冠心病的重要手段之一，国内外指南推荐PCI 术后阿司匹林联合氯吡格雷口服可有效降低不良心血管事件的发生[1-2]。大规模临床试验已经证实了氯吡格雷在预防PCI 术后血栓形成和血管再狭窄方面的疗效及安全性[3-4]。近年来，随着国家组织药品集中采购（简称集采）、新医保政策的实施，在需求侧集中数量进行带量采购，药品价格大幅度的下降，减轻了患者负担，但集采药品能否在临床疗效及药物安全性等方面取得与原研药一样的预期，目前国内相关的临床对比研究报道尚少。因此笔者从真实世界出发对比了集采与原研氯吡格雷在急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）患者PCI 术后的抗血小板疗效、安全性及药物经济学，以期为临床治疗提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019 年12 月至2020 年12 月在昆明医科大学第一附属医院住院的80 例行支架植入术的ACS 患者[根据患者病史、体征和胸痛症状，结合心电图（就诊后10 min 内行标准12 导联或18 导联心电图提示ST-T 改变）或实验室检查（肌钙蛋白I＞ 0.2 µg/L），作出初始诊断]作为研究对象。入选标准：（1）年龄介于25～75 岁之间；（2）行冠脉造影确诊ACS[5]并行PCI 手术治疗成功开通病变血管；（3）既往未服用过氯吡格雷、替格瑞洛等抗血小板药物及华法林等抗凝药物；（4）否认吸烟、嗜酒等个人史；（5）无肝肾功能、凝血功能异常；（6）血压、血脂、血糖、血尿酸、BMI 控制良好。排除标准：（1）确诊为糖尿病或糖耐量异常者；（2）高血压患者，其血压经药物控制后仍不理想（收缩压≥140 mmHg 或舒张压≥90 mmHg）者；（3）既往消化道出血、牙龈出血、皮肤瘀斑紫癜、颅内出血或其他活动性出血不适合使用抗血小板药物者；（4）最后纳入患者80 例，其中实验组40 例（带量集采）与对照组40 例（原研）。所有研究对象同意并签署伦理研究相关知情告知同意书，并通过昆明医科大学第一附属医院伦理委员会专家审核通过。

2 组患者在性别、ACS 类型、基本临床指标、冠心病基线用药、PCI 手术情况等基线临床资料比较差异均不存在统计学意义（P＞ 0.05），见表1。

表1 2 组性别、ACS 类型、基线用药、PCI 手术情况比较[n（%）]Tab.1 Comparison of gender，ACS type，baseline medication and PCI operation between the two groups [n（%）]

1.2 方法

实验组在PCI 术后采用集采硫酸氢氯吡格雷片（商品名：帅信，乐普药业股份有限公司，国药准字H20123116），对照组在PCI 术后采用原研硫酸氢氯吡格雷片（商品名：波立维，Sanofi Winthrop Industri，国药准字J20080090）。实验组及对照组研究对象均在PCI 术后第1 天开始服用等强化双倍剂量的集采或原研氯吡格雷（75 mg，BID），1 个月后服药频次调整为一般维持剂量（75 mg，QD）并服用至少1 a 或以上，2 组研究对象在术后均联合服用同等剂型、剂量的阿司匹林肠溶片（100 mg，QD）双联抗血小板治疗。分别于2 组研究对象服用氯吡格雷后的强化剂量第5 天和1 个月后改为维持剂量第5 天留取静脉血液标本送检。

1.3 观察指标

1.3.1 ADP 药物通道抑制率（ADP 抑制率）及ADP 抑制效果前者即氯吡格雷对血小板的抑制率，抑制率越高，说明药物对血小板的抑制越强[6]。利用TEG 血栓弹力图仪检测样本为2 组研究对象服用氯吡格雷强化剂量第5 天和1 个月后ADP 抑制率变化趋势。

1.3.2 MA-ADP（药物作用后残余血小板功能）及MA-ADP 所反应的治疗效果利用TEG 血栓弹力图仪检测样本为2 组研究对象服用氯吡格雷强化剂量第5 天和1 个月后的MA-ADP。

1.3.3 药物经济学效应：在经济学研究对比中，采取成本-效果分析（cost-effectiveness analysis，CEA）中的平均成本-效果比（C/E）方法进行分析。分别计算2 组药品治疗的C/E 值，C/E 值越低，表示该组经济学价值越高。

1.4 统计学处理

所有数据采用统计软件SPSS 25.0 进行分析。计量资料符合正态分布以均数±标准差（±s）表示，2 组间比较采用独立样本t检验，同组内不同治疗时间位点比较采用配对样本t检验。计数资料比较采用卡方χ2检验或Fisher 精确概率法。P＜ 0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组研究对象药效学评价

2.1.1 2 组研究对象在ADP 抑制率的疗效比较实验组和对照组在服药强化剂量5 d 后、服药1 个月后维持剂量5 d 后差异无统计学意义（P＞0.05）。组内服药强化剂量5 d 后、服药1 个月后维持剂量5 d 后差异具有统计学意义（t=-20.254，P＜ 0.05），表明药物发挥了应有效果，见表2。

表2 2 组服药后不同时间点ADP 抑制率比较（±s）Tab.2 Comparison of ADP inhibition rates at different time points after treatment between the two groups （±s）

表2 2 组服药后不同时间点ADP 抑制率比较（±s）Tab.2 Comparison of ADP inhibition rates at different time points after treatment between the two groups （±s）

注：升降幅（差值）=强化剂量第5天ADP抑制率 -维持剂量第5天ADP抑制率。*P ＜ 0.05。

2.1.2 2 组研究对象在残余血小板功能（MA-ADP）疗效比较实验组和对照组在服药强化剂量第5天MA-ADP、服药1 个月后MA-ADP2 个指标上均不存在统计学差异（P＞ 0.05），见表3。

表3 2 组服药后MA-ADP 比较（±s）Tab.3 Comparison of MA-ADP between the two groups after treatment （±s）

表3 2 组服药后MA-ADP 比较（±s）Tab.3 Comparison of MA-ADP between the two groups after treatment （±s）

*P ＜ 0.05。

2.2 2 组研究对象治疗后药物经济学指标比较

实验组和对照组在治疗1 月后经济学评价指标如下：本研究将研究对象治疗1 个月的药品费按实际市场最低价作为成本核算，即每位研究对象在为期1 个月的疗程中购买本研究实验药品的人均费用，见表4。实验组和对照组C/E值分别为0.840 和2.124，见表5。

表4 2 组治疗费用比较（元）Tab.4 Comparison of treatment cost between the two groups （yuan）

表5 2 组治疗后的药物经济学评价指标比较Tab.5 Comparison of pharmacoeconomic evaluation indexes between the two groups after treatment

2.3 2 组研究对象服药1 a 后不良反应的发生情况比较

2 组在服药1 a 后的支架内血栓、再狭窄、心肌缺血及不良反应发生情况进行分析后不存在统计学差异（P＞ 0.05），见表6、表7。

表6 2 组服药1 a 后相关不良反应发生情况[n（%）]Tab.6 Incidence of related adverse reactions after one year of medication in both groups [n（%）]

表7 2 组服药1 a 后相关不良反应发生情况[n（%）]Tab.7 Incidence of related adverse reactions after one year of medication in both groups [n（%）]

3 讨论

本研究是基于真实世界的非干预、前瞻性临床研究。经皮冠状动脉介入（PCI）术后规律、足量的服用抗血小板药物可以有效抑制血小板的聚集，以达到理想的血小板抑制率，并在很大程度上预防不良心血管事件的发生。氯吡格雷作为第二代P2Y12 受体拮抗剂，通过CYP450 酶代谢产生活性代谢物，不可逆的抑制ADP 和血小板P2Y12受体结合以及继发的 ADP 介导的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa 复合物的活化，达到抑制血小板聚集的作用[7-8]。目前临床上采用环加氧酶（COX）抑制剂阿司匹林联合ADP 受体拮抗剂氯吡格雷作为冠心病双联抗血小板治疗方案最为常见。有研究证实[9]，在PCI 术后使用氯吡格雷双倍剂量150 mg/d 可显著提高抗血小板聚集作用并可显著降低冠状动脉内的血栓负荷，减少支架内血栓、非致死性心肌梗死等心脏主要不良事件的发生[10]。因此，本研究对2 组研究对象在PCI 术后的第1个月内均使用氯吡格雷强化双倍剂量（75 mg，BID）治疗，1 个月后均改为维持剂量（75 mg，QD）治疗，研究旨在探究集采和原研氯吡格雷在临床疗效、安全性、经济学效应等方面是否存在差异。

本研究的结果显示，经集采和原研氯吡格雷治疗后，实验组和对照组的研究对象在服用氯吡格雷强化剂量第5 天和1 个月后改为维持剂量第5 天2 个ADP 抑制率指标上均不存在统计学差异（P＞ 0.05），2 组各自的2 次不同时间点ADP 抑制率对比，提示2 组药品在PCI 术后抗血小板强化剂量期与维持剂量期均能发挥同等的抗血小板聚集作用（P＜ 0.05）。2 组在2 次不同时间点的ADP抑制率差值对比结果无显著差异（P＞ 0.05），提示2 组研究对象在服药1 个月以后的维持剂量期均能够发挥等效的提高ADP 抑制率的抗血小板作用。且2 组药品的ADP 抑制效果在2 次不同时间点均无显著差异（P＞ 0.05），表明在治疗冠心病PCI 术后患者中，集采氯吡格雷具有与原研氯吡格雷同样的抗血小板疗效。在药物安全性方面，2 组药品的MA-ADP 指标在2 次不同时间点上均无统计学差异（P＞ 0.05），表明冠心病PCI 术后患者口服集采氯吡格雷具有与原研氯吡格雷同样的抗血小板有效性与安全性。在用药前后对2 组患者肝肾功能、肌酶等指标进行检测，均未见异常。服药1 a 后支架内血栓、再狭窄及其他药物不良反应发生率均无统计学差异（P＞ 0.05）。通过对2 组研究对象的药物经济学评价指标进行比较，集采氯吡格雷（C/E=0.840）相较于原研氯吡格雷（C/E=2.124）具有更佳的平均成本-效果。

本研究分别以PCI 术后第5 天和1 个月患者的ADP 和MA-ADP 为疗效指标，以药品使用真实费用为经济指标，研究集采与原研氯吡格雷在真实世界使用的临床效果和经济学。研究在一定程度上证实了集采与原研氯吡格雷的临床疗效等效性，在真实世界PCI 术后患者人群中研究支持了国家一致性评价的结果，但由于研究纳入的样本量相对较小，同时不排除有其他药物的使用和其他疾病的影响，未来将纳入更大样本真实数据进行更全面深入的考察和研究。

综上所述，国家带量集采氯吡格雷在真实世界中对急性冠脉综合征（ACS）患者支架植入术后抗血小板治疗中有良好的效果和经济学，是支架植入术后抗血小板治疗经济有效的选择。