替罗非班联合山莨菪碱辅助经皮冠状动脉介入术治疗STEMI患者的效果

王再强，丰俊鹏，刘岢

(1.鲁山县中医院 心病科，河南 平顶山 467300；2.平顶山市中医院 心病科，河南 平顶山 467000)

急性ST段抬高型心肌梗死(acute ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)是由于冠状动脉粥样硬化，血管壁增厚，导致管腔狭窄、血栓形成，中断心肌组织供血，其病情危重，病死率较高[1]。经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)是临床治疗STEMI的有效手段，可通过人工建立导管技术疏通阻塞动脉，解除动脉缺血，恢复血氧供给[2-3]。但PCI术后梗死心肌细胞迅速恢复供血的同时，也会对处于缺血状态的心肌细胞造成刺激，出现代谢障碍，损伤心肌细胞功能和结构完整性，出现梗死区域无复流和血流再灌注损伤，增加预后主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular events，MACE)发生风险[4]。因此，如何改善PCI预后一直是临床研究的重点。本研究旨在分析山莨菪碱联合替罗非班治疗在经PCI术的STEMI患者中的应用效果。

1 资料和方法

1.1 一般资料选取2018年4月至2020年4月鲁山县中医院和平顶山市中医院102例行PCI治疗的STEMI患者为研究对象，采用随机数字表法将患者分为对照组和观察组，每组51例。对照组男25例，女26例，年龄54～72岁，平均(63.37±2.71)岁；其中前壁梗死29例，非前壁梗死22例；发病至行PCI术时间2～8 h，平均(4.67±1.05)h。观察组男23例，女28例，年龄55～72岁，平均(62.84±2.87)岁；其中前壁梗死30例，非前壁梗死21例；发病至行PCI术时间2～7 h，平均(4.48±1.01)h。本研究经鲁山县中医院医学伦理委员会审核批准，两组一般资料均衡可比(P>0.05)。

1.2 纳入及排除标准(1)纳入标准：符合《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》[5]相关准则；签署知情同意书。(2)排除标准：行PCI术前12 h接受溶栓治疗；存在严重脑血管病史；合并免疫、凝血功能不全；对本研究药物过敏；合并其他心血管疾病；合并精神疾病。

1.3 治疗方法两组均接受PCI术治疗，根据患者基础病情，合理给予调节血压、血糖、血脂等药物治疗。

1.3.1对照组 在术中辅以替罗非班(杭州中美华东制药有限公司，国药准字H20060265)治疗，0.5 mg替罗非班溶于10 mL生理盐水中，于术中通过冠状动脉注射方式推注溶液，在1～3 min内完成。

1.3.2观察组 加用山莨菪碱(辽宁新高制药有限公司，国药准字H21024232)治疗，采用分次持续冠状动脉注射方式进行，按照200 mg·L-1浓度首次注射200 μg，间隔2 min后再次注入200 μg，之后根据患者体征每隔1 min按照0.15 μg·kg-1剂量持续注射24～36 h。

1.4 观察指标

1.4.1血清心肌损伤指标 治疗前(用药前)、治疗后(术后1周)抽取患者外周静脉血，离心取血清，以免疫发光法检测心肌肌钙蛋白T(cardiac troponin T，cTnT)；以免疫散射比浊法检测Ⅰ型胶原羧基末端肽(carboxyl terminal peptide of Type Ⅰ，ⅠCTP)、缺血修饰白蛋白(ischemia-modified albumin，IMA)；以化学发光法检测肌酸激酶同工酶MB(creatine kinase-MB，CK-MB)。

1.4.2血清血管内皮损伤标志物 治疗前后以Promega快速检测法检测血管性血友病因子(von willebrand factor，vWF)；以酶联免疫吸附法检测一氧化氮(nitric oxide，NO)、内皮素-1(endothelin -1，ET-1)。

1.4.3血清细胞凋亡相关因子 治疗前后以酶联免疫吸附法检测心肌细胞凋亡抑制因子(sFas)、sFas配体(sFasL)、半胱氨酸天冬酶-3(Caspase-3)、可溶性肿瘤坏死因子相关性凋亡诱导配体(soluble tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand，sTRAIL)。

1.4.4PCI术后心肌灌注分级 检测时需充分显示梗死动脉相对应的心肌组织状态，根据心肌梗死溶栓心肌灌注分级分为3级：梗死心肌组织未出现对比剂或存在极少量对比剂为0级；对比剂缓慢进入心肌，染色后呈现毛玻璃样或梗死动脉相关血管在下一序列仍显示造影现象为1级；梗死动脉相关心肌组织呈高密度，对比剂持续3个心动周期后仍未被清除为2级；对比剂进入心肌迅速，且在短时间内被清除为3级。

1.4.5MACE发生率 术后电话随访90 d，统计两组住院期间及术后90 d内出现病亡、再发心绞痛、心律失常、新发心肌梗死等发生情况。

2 结果

2.1 血清心肌损伤指标水平比较治疗前两组血清ⅠCTP、IMA、cTnT、CK-MB水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组血清ⅠCTP、IMA、cTnT、CK-MB水平均较治疗前降低，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 治疗前后两组血清心肌损伤指标水平比较

2.2 血清血管内皮损伤标志物水平比较治疗前两组血清ET-1、NO、vWF水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组血清ET-1、vWF水平较治疗前降低，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后两组血清NO水平较治疗前升高，观察组高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 治疗前后两组血清血管内皮损伤标志物水平比较

2.3 血清细胞凋亡相关因子水平比较治疗前两组血清sFas、sFasL、Caspase-3、sTRAIL水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组血清sFas、sFasL、Caspase-3、sTRAIL水平均较治疗前降低，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 治疗前后两组血清细胞凋亡相关因子水平比较

2.4 PCI术后心肌灌注分级比较观察组PCI术后心肌灌注分级优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组PCI术后心肌灌注分级比较[n(%)]

2.5 MACE发生率比较两组均未出现失访病例，对照组在术后63 d出现1例病亡，观察组MACE总发生率与对照组相比，差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 两组MACE发生率比较[n(%)]

3 讨论

STEMI病情进展迅速，在12 h内接受PCI术治疗，可显著降低病死率，其失败率与患者术后出现微小血栓、梗死区域循环障碍等多种原因相关[6]。目前，临床上认为患者在接受PCI术同时辅以药物治疗，可提高梗死动脉开通效果，减轻心肌二次损伤，从而降低心功能减退风险。

替罗非班在心肌梗死类疾病中应用广泛，其作为受体拮抗剂，可介导血小板聚集过程，能削弱其交联性、降低其聚集效应，从而抑制微血栓形成，阻断冠状微血管构建过程，起到促进局部循环稳定的作用[7]。山莨菪碱是一种M受体阻断剂，通过抗胆碱作用解除微血管痉挛，缓解微循环障碍，从而畅通血流，促进血氧供给[8]。两者联合用药，可协同增效，调节局部血液循环，增加冠状动脉血流量，缓解PCI术后梗死细胞血供障碍，促进心肌细胞功能恢复。PCI术后患者仍面临复发风险，心肌组织处于缓慢修复状态，因此，临床对术后心肌功能恢复情况的准确评估至关重要。CK-MB、ⅠCTP、IMA、cTnT是评估心肌损伤的重要指标，其中CK-MB具有较高的灵敏度和特异性；ⅠCTP作为新型特异性因子，其水平与心肌再灌注造成的心肌损伤程度呈正相关；IMA在心肌缺血时，水平升高，可维持2～4 h；cTnT对早期心肌损伤敏感性较强[9]。本研究结果显示，治疗后观察组ⅠCTP、IMA、cTnT、CK-MB水平低于对照组，PCI术后心肌灌注分级优于对照组，说明联合山莨菪碱治疗，可缓解PCI术后STEMI患者心肌细胞损伤，有助于预后恢复。

本研究结果还显示，与对照组相比，观察组ET-1、vWF水平较低，NO水平较高，提示替罗非班联合山莨菪碱治疗，可减轻心血管内皮组织损伤，促进内皮组织功能稳定。推测原因可能是，替罗非班可通过选择性与血小板表面糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体相结合，影响vWF与其结合过程，从而降低vWF表达水平，削弱其刺激血栓形成的作用；ET-1可通过刺激血管内皮组织促使血管痉挛，加重微血管供血障碍，NO具有拮抗ET-1的作用，可通过促进血管扩张，降低血流阻力，促进心肌组织供血，而山莨菪碱具有显著的缓解血管痉挛的作用，进入人体后可发挥调节侧支循环的作用，从而上调NO水平，削弱ET-1表达[10-11]。

STEMI患者在心肌血氧供给不足时会激活细胞凋亡，且PCI术后心肌再灌注过程中组织细胞会释放大量的活性氧，直接刺激细胞DNA诱发凋亡机制，还会刺激细胞脂质过氧化，加快细胞凋亡[12]。近年来发现，Fas/FasL通路是细胞凋亡机制的重要途径，当细胞表面出现大量FasL时，会与靶细胞表面Fas相互识别，从而激活靶细胞内部结构凋亡。sFas、sFasL、sTRAIL、Caspase-3是细胞凋亡程序中的重要分子，其中Caspase-3是一种细胞凋亡执行分子，直接参与DNA修复、裂解、核仁破裂等过程[13-14]。本研究结果显示sFas、sFasL、Caspase-3、sTRAIL低于对照组，说明联合山莨菪碱用药可抑制促凋亡分子合成，阻断PCI术后心肌细胞凋亡，从而控制心肌损伤进展。

综上可知，山莨菪碱联合替罗非班辅助PCI术治疗STEMI患者可提高术后心肌灌注分级，缓解心肌损伤，阻断细胞凋亡，有助于病情恢复。