探讨临床药师参与口服靶向药物治疗的药学监护效果分析

陈章捷，刘晨晖，朱兴贵，易慧兰

(荆门市第一人民医院药学部，湖北 荆门 448000)

0 引言

近年来，随着分子生物及其相关学科的发展，抗肿瘤药物的研发方向开始从细胞毒性药物转向新型靶向药物。1997年FDA 批准上市了第一个靶向药物：利妥昔单抗，开启了肿瘤治疗的新篇章，截止2020年底，上市的靶向药物就已超过100 种[1]。靶向治疗通过特定靶点选择性干预肿瘤细胞的过度增殖、浸润和转移[2]，具有疗效高、副作用小的优点，大大改善肺癌、乳腺癌、结直肠癌、淋巴瘤等几大病种治疗格局，延长患者生存周期。新型靶向药物又分为小分子抑制剂和大分子单克隆抗体类药物。小分子抑制剂通常为口服剂型，方便、无创，患者接受度高。该类药物的临床使用，也带来了一些新的不良反应，且口服靶向药物是长期、多周期的用药，有很高的复杂性，其不良反应的防治和处理额待提升。通过药学监护科学指导患者服用口服靶向药物是提升该类药物安全、合理使用有效途径。

1 资料与方法

1 病例收集

选取2021年10月 至 2021年 12月在我院肿瘤科门诊和病区接受埃克替尼、达沙替尼、伊马替尼、奥希替尼、阿帕替尼（本院口服靶向药物用量前5）治疗且病理诊断为恶性肿瘤患者为研究对象作为干预组，2020年10月至2020年12月接受上述口服靶向药物的肿瘤患者作为对照组。

1.2 药学监护

住院患者药学监护，按照以下步骤对患者的治疗进行监护：（1）梳理患者基本信息，对患者既往用药史，过敏史等重要信息汇总。（2）对医生提供抗肿瘤治疗方案的药学信息支持； 根据患者肝肾功能情况，适当对给药剂量、给药频次进行调整；判断患者正在服用药物之间是否存药效学、药动学相互作用，减少或避免药物相互作用；对患者联合使用的药物，细化各药的服药时间和给药间隔。（3）患者用药指导：详细指导患者服用靶向药物，对服药时间，服药剂量，是否需要空腹、漏服药物是否补服，服药期间饮食有无忌口等细节问题进行解答。（4）不良反应管理：药师提前告知患者、护士可能出现的不良反应，减轻患者的害怕情绪，提醒护士密切观察不良反应相关症状；对出现的不良反应及时给予相应的对症处理和合理化建议。（5）门诊患者药学监护：每二周电话询问患者能否耐受靶向药物及服药后身体出现变化，记录出现的不良反应。同时加强对患者用药教育，提醒患者在服药期间密切观察身体可能出现不良反应相关症状，并指导患者及家属如何应对出现的不良反应。

1.3 统计学方法

所有数据采用SPSS 16.0 统计学软件进行采用卡方检验统计分析，P<0.05 差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者的一般情况

本研究共纳入97例，对照组45例，干预组52例。因无法耐受不良反应而停药/换药者5例，其中对照组3例，干预组2例。具体情况见表1。

表1 患者基本情况

2.2 定期药学监护对患者用药安全性的影响

本研究发现，对照组和干预组的不良反应发生率和临床表现症状相近，差异无统计学意义，主要表现为皮疹、腹泻、肝肾毒性、骨髓抑制、食欲减退等。临床药师通过用药监护，能明显降低干预组严重不良反应（3 级、4 级）的发生率。具体情况见表2。

表2 临床药师对不良反应严重程度影响

2.3 定期加强药学监护影响患者对靶向药物的认知度

本研究在患者靶向治疗早期、中期，患者返院/门诊接受复查时，取得患者同意，发放问卷，完成调查。结果表明，与对照组比较，干预组患者服药依从性和对靶向药物的认知度更高，具体结果见表3。

表3 患者随访调查

3 讨论

随着社会经济高速发展，环境污染、生活压力、老龄化等因素的影响，恶性肿瘤已经成为我国城市居死亡的首位因素[3]。抗肿瘤靶向药物是提高肿瘤防治成效的重要保障与有效途径之一。我国高度重视人民群众的生命健康，陆续出台抗肿瘤药零关税、增值税下调、国家谈判等多项政策措施[4]，促进靶向药物降价，使得昂贵靶向药物进入到肿瘤治疗领域，惠及更多患者。但是靶向药物上市时间较短，国内外对于新型靶向药物研究尚不透彻，临床应用中的安全性监测就显得尤为重要。我国颁布了多版《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则》，都明确指出医疗机构要高度重视靶向药物相关不良反应，定期分析和报告不良反应的动态和趋势，并纳入医疗质量考核体系。

本研究调查中的埃克替尼、奥希替尼、达沙替尼、伊马替尼、阿帕替尼为我院临床使用较多靶向药物，都属于酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）。TKIs 是以受体酪氨酸激酶为靶点的小分子药物，其作用机制是与三磷酸腺苷（ATP ）竞争性地结合激酶域的ATP 结合位点，来阻止或减少酪氨酸激酶的磷酸化，最终实现抵抗肿瘤增殖的作用[5]。近年来，已经上市多种具有单一或多个靶点的TKIs，抗癌谱广，已经成为治疗多种肿瘤的一线用药。埃克替尼和奥希替尼是以表皮生成因子（EGFR）为靶点的酪氨酸激酶抑制剂，适用于EGFR 基因敏感突变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者一线治疗。肺癌是我国发病率最高的恶性肿瘤，埃克替尼和奥希替尼的出现极大改善了NSCLC 患者生存期和生活质量[6]，随着这两种靶向药物相继被纳入医保，临床用量进一步释放，惠及更多患者。达沙替尼、伊马替尼是以（干细胞因子受体）c-Kit 为靶点的酪氨酸激酶抑制剂，主要适用于BCR-ABL 融合的慢性髓性白血病（CML）；慢性髓性白血病的在我国的发病率逐年增加，以伊马替尼为代表的TKI 将患者的五年生存率从30%提升到90%，达沙替尼等二代TKI 能够获得更快更深的分子学反应亦成为CML 患者的一线治疗药物选择[7]。阿帕替尼是以小分子血管内皮生长因子受体（VEGFR）为靶点的酪氨酸激酶抑制剂，在多种实体肿瘤，如胃癌、肉瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌、肝癌、甲状腺癌等的三线及以上治疗可获得可观的疗效及生存获益[8]。埃克替尼是第一代EGFR-TKI，为中国自主研发的第一个小分子抑制剂，奥希替尼是强效、不可逆的第三代 EGFR- TKIs，能够同时阻断常见的EGFR 活化突变及产生耐药性的T790M 突变[9]。EGFRTKI 因为EGFR 通路被特异性作用后，角质形成细胞死亡、毛细血管的修复机制受损、进而形成皮肤炎症,故皮肤毒性高发，主要临床症状为丘疹脓疱疹、痤疮样皮疹、 皮肤干燥瘙痒等[10]。临床药师可交待患者服药期间注意防晒、加强保湿等，对于中毒皮肤反应可对症涂抹激素类和抗菌类软膏，对于重度反应建议停药待症状减轻后继续服药。本研究发现在皮肤毒性方面，干预组发生率明显低于对照组，且无3 级不良反应。伊马替尼为一代Kit-TKI,也是首个上市的口服靶向治疗，达沙替尼为二代 Kit-TKI[7]。两者最常见不良反应为血液毒性，临床药师要提醒患者在服药期间定期复查血常规，严密监测血小板、中性粒细胞、血红蛋白等相关指标，如果出现异常应立即来院复诊。本研究发现在血液系统不良反应方面，对照组有2 级不良反应，干预组没有。表明药师干预后可明显改善级血液系统不良反应的严重程度。阿帕替尼的剂量限制毒性为手足皮肤反应，发生率约为45.6%[8]。临床药师可叮嘱患者在服药期间，穿宽松鞋袜，冷水泡脚、手足皮肤注意防晒等方式来减轻症状。此外，我院上述常用的抑制剂均经过CYP3A4 代谢，与很多其他药物存在潜在的药物相互作用，在梳理患者用药史，要提醒医生避免与CYP3A4 的强抑制剂/诱导剂联用。

口服靶向治疗比静脉化疗使用方便，患者接受度高。但是口服靶向药的优点是建立在患者良好的用药依从性基础之上，依从性不佳会显著影响疗效[11]，进而降低患者的生存率。本研究调查结果显示，干预组可明显提高患者对靶向药物的认知度和不良反应的熟悉度，提高患者对规范、规律用药的重视程度。良好的依从性能为患者树立信心，为完成标准抗肿瘤治疗周期打下基础。

肿瘤治疗多学科诊疗模式，起源于美国，现在国内已成为常态。由肿瘤科、放射、药学等多学科组建的专业技术团队参与肿瘤药物的管理，对抗肿瘤药物安全、合理应用至关重要。临床药师可以通过用药教育、药物重整等手段，以药物的相互作用、剂量的调整和不良反应的处理等为切入点展开药学监护。通过药学监护可改善患者长期口服靶向药物的治疗效果，提高患者生活质量。同时开展药学监护，耐心倾听患者诉求、解答患者疑虑，给予心理疏导，树立患者信心，缓解患者焦虑，提升对患者的人文关怀。