沙库巴曲缬沙坦治疗腹膜透析患者慢性左心衰竭的效果

郑佳麒 沈明静

深圳市龙岗中心医院肾内科，广东深圳 518000

腹膜透析（peritoneal dialysis，PD）是终末期慢性肾脏病主要的治疗方式之一， 由患者自行居家操作，具有方便、自由、经济的优点，易于被基层医院患者接受。随着我国慢性肾脏病的发病率日趋升高，PD 患者人数亦随之增长。 心血管并发症是PD 患者的主要死亡原因。如果患者未严格限水，或因为透析不规律、腹膜超滤衰竭等原因导致体内长期水钠潴留，可引起血压升高和慢性心力衰竭，增加PD 患者死亡风险[1]。 沙库巴曲缬沙坦是脑啡肽酶（neprilysin，NEP）抑制剂与血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensin receptor blockers，ARB）的复合制剂，是治疗心力衰竭的新型药物，已有较多研究证明其能同时保护心脏和肾脏功能，可以改善合并肾衰竭（未达到透析程度）的慢性左心衰竭患者的肾功能， 效果优于单独使用血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）和ARB[2-4]。 但其应用于透析患者的研究较少。本研究主要探讨沙库巴曲缬沙坦治疗腹膜透析患者慢性左心衰竭的效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年4月至2021年4月深圳市龙岗中心医院收治的60 例PD 患者为研究对象。 纳入标准：①符合2018年版中国心力衰竭诊断和治疗指南[5]制定的慢性心力衰竭的诊断标准；②纽约心脏学会（New York Heart Association，NYHA）分级Ⅱ～Ⅳ级[6]。排除标准：①入组前36 h 内有ACEI 用药史；②对本研究所用药物有禁忌证者。根据治疗方案不同将入选患者分为观察组和对照组，各30 例。 观察组男28 例，女2例；年龄26～83 岁，平均（51.67±16.13）岁。 对照组男26例，女4 例；年龄19～77 岁，平均（50.7±15.09）岁。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表1），具有可比性。

1.2 方法

两组患者均加强腹膜透析超滤治疗及降压治疗。在此基础上，对照组口服缬沙坦（北京诺华制药有限公司，生产批号：X0006、X0009 至X0012、X0014、X0016、X0021、X0027、X0030 至X0034、X0037 至X0041），剂量80 mg/次，2 次/d。观察组口服沙库巴曲缬沙坦钠片（瑞士诺华制药有限公司， 生产批号：SCH16、SEC93、SEC95、SJH78、SKM82、SDD235、SDD529、SDD759 至SDD762、SDE656、SDE983、SDH279、SDH387、SDH396、SDH996、SDJ705、SDK070、SDK847、SDK969），起始剂量50 mg/次，2 次/d， 依据血压耐受情况逐渐加量至100 mg/次，2 次/d。 两组患者均治疗6 个月。

1.3 观察指标及评价标准

1.3.1 观察指标 治疗前和治疗后测定两组患者的N末端B 型利钠肽原（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）、血压、心功能分级、左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）。

1.3.2 评价标准 ①心力衰竭症状和体征明显减轻，NYHA 分级降至Ⅰ级或从Ⅳ级降至Ⅱ级即为显效；②心力衰竭症状和体征有所减轻，NYHA 分级从Ⅲ级降至Ⅱ级或从Ⅳ级降至Ⅲ级即为有效；③除上述两种情况外，则表示为无效。 总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%[7]。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0 统计学软件进行数据分析， 符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，两组比较采用t 检验；不符合正态分布的计量资料以中位数和四分位数[M（P25，P75）]表示，两组比较采用非参数秩和检验。 计数资料以率表示，组间比较采用χ2检验或Fisher 精确概率法； 等级资料比较采用秩和检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效的比较

观察组的疗效优于对照组，且观察组治疗后的总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表2 两组患者临床疗效的比较[n（%）]

2.2 两组患者治疗前后血压的比较

两组患者治疗前的收缩压和舒张压比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。 两组患者治疗后的收缩压和舒张压均低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.001）。 两组患者治疗后的收缩压和舒张压比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表3）。

表3 两组患者治疗前后血压的比较[mmHg，±s/M（P25，P75）]

表3 两组患者治疗前后血压的比较[mmHg，±s/M（P25，P75）]

注 1 mmHg=0.133 kPa

组别 例数 收缩压治疗前 治疗后 t 值 P 值舒张压治疗前 治疗后 t/Z 值 P 值观察组对照组t/Z 值P 值30 30 168.87±14.99 160.47±18.86 1.910 0.061 139.47±15.86 138.70±12.47 0.208 0.836 11.538 7.086＜0.001＜0.001 101（96.75，106.25）95.80±9.95 1.658 0.097 84.17±10.61 86.13±8.81 0.781 0.438 4.506 4.479＜0.001＜0.001

2.3 两组患者治疗前后NT-proBNP、LVEF 水平的比较

两组患者治疗前的NT-proBNP、LVEF 水平比较，差异无统计学意义 （P＞0.05）。 观察组治疗后的NTproBNP 水平低于治疗前， 差异有统计学意义 （P＜0.001）；观察组治疗后的LVEF 水平高于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；对照组治疗后的NT-proBNP、LVEF 水平与治疗前比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。 观察组治疗后的LVEF 水平高于对照组，NTproBNP 水平低于对照组， 差异有统计学意义 （P＜0.05）（表4）。

表4 两组患者治疗前后NT-proBNP、LVEF 水平的比较[±s/M（P25，P75）]

表4 两组患者治疗前后NT-proBNP、LVEF 水平的比较[±s/M（P25，P75）]

注 NT-proBNP：N 末端B 型利钠肽原；LVEF：左室射血分数

组别 例数 NT-proBNP（pg/ml）治疗前 治疗后 Z 值 P 值LVEF（%）治疗前 治疗后 Z 值 P 值观察组对照组t/Z 值P 值30 30 35 000（13 542.5，35 000）35 000（20 475，35 000）0.543 0.587 14 250（4647.5，32 225）35 000（15 925，35 000）2.755 0.006 3.863 0.902＜0.001 0.367 50.95±13.40 49.00±13.87 0.554 0.582 58.50（51.75，62.25）50.5（35.00，62.00）1.990 0.047 2.973 0.103 0.003 0.918

3 讨论

肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensinaldosterone system，RAAS） 对PD 患者的血压及心功能影响重大。 左心室重构是心力衰竭发生、发展的核心环节。 RAAS 的长时间过度激活引起血管紧张素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，Ang Ⅱ）和醛固酮合成增多，导致血管张力升高，增加心肌耗氧量，加重人体血管的负荷，造成水钠潴留，从而导致心肌细胞发生凋亡、间质纤维化，最终发生心肌肥厚和左心室重构，使心力衰竭病情进行性发展[8]。 B 型脑利钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）是由心室肌细胞内产生，机体容量负荷增加后，心肌随之扩张，室壁张力出现变化，可导致BNP 快速合成以及释放，其增高的程度与心力衰竭的严重程度呈正比。 BNP 可以通过抑制肾素分泌、减少Ang Ⅱ和醛固酮的生成拮抗RAAS，具有强大的利尿利钠、扩张血管、抗纤维化、抑制心肌细胞凋亡、降低心脏前负荷等生理作用[9]。

以往治疗慢性左心衰竭的药物以正性肌力药物、ACEI 或ARB、利尿剂、β 受体阻滞剂为主[10]，如PD 患者少尿甚至无尿，腹膜透析超滤不足以减轻容量负荷时，需要联合血液透析治疗，会增加PD 患者住院率及经济负担。 沙库巴曲缬沙坦是创新性的ARB 与NEP 抑制剂的复合制剂，可以从不同机制发挥治疗心力衰竭的作用。 一方面是通过NEP 抑制剂减少BNP被NEP 降解，让BNP 发挥利钠利尿、降低心脏前后负荷的作用[11]，这些作用既能产生血流动力学益处，又能减少对心肌BNP 合成的刺激，从而导致BNP 下降；另一方面是通过缬沙坦作用于RASS， 抑制交感神经激活引起的心肌改变以及醛固酮生成增加导致的水钠潴留，进而扩张血管，延缓和改善心室重构，同时可改善高血压，进而改善心功能状况，延缓心力衰竭病情发展[12]。 NT-proBNP 作为BNP 的活性段，不受NEP的影响，对心力衰竭患者的诊断、病情与预后评估均有重要作用，可作为心力衰竭疗效评价指标[13-14]。本研究结果显示， 对照组治疗后的NT-proBNP 和LVEF水平与治疗前比较，差异无统计学意义（P＞0.05），提示缬沙坦在6 个月的观察时间内不能显著改善PD患者的慢性左心衰竭症状； 观察组治疗6 个月后的NT-proBNP 水平低于对照组，LVEF 与总有效率均高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。 沙库巴曲缬沙坦可以提高患者左心输出功能，有助于稳定血流动力学，可改善水钠潴留症状，进一步改善血压，形成良性循环，最终改善心力衰竭预后，为PD 患者治疗慢性左心衰竭提供新选择。

在尚未接受透析的肾衰竭患者人群中，既往的研究认为接受沙库巴曲缬沙坦治疗的患者会使血压下降更明显， 从而减少使用其他降压药物的种类和剂量，甚至替代ACEI/ARB[15]。 本研究结果显示，两种方案治疗后均能有效降低血压， 组内比较差异有统计学意义（P＜0.05），但两组患者治疗后的血压比较差异无统计学意义（P＞0.05）。 笔者认为原因是终末期肾脏病患者进入透析后，其高血压难以控制，往往需要联用多种降压药物。 根据沙库巴曲缬沙坦的作用机制，扩大样本量或者延长研究时间或许可以体现出沙库巴曲缬沙坦在PD 患者人群中降压作用的优势。 高芳等[16]的研究提出，血压控制为120～130/70～80 mmHg能减缓PD 合并高血压患者的残余肾功能下降，改善透析充分性并保护心功能，减少心血管事件。因此，需要更多研究探索沙库巴曲缬沙坦在透析患者降压达标中的获益。 此外，许多研究阐述了ARB 在PD 患者中除了降压之外的疗效。ARB 可以减少PD 患者腹膜血管内皮生长因子表达，从而抑制腹膜血管新生和降低腹膜血管渗透性，减少蛋白质从腹膜透析液中丢失[17]。 ARB 还可以改善PD 患者的微炎症状态，延缓腹膜纤维化，从而保护腹膜功能及残余肾功能[18-20]。本研究的局限之处在于病例数较少，期望未来有更大样本的多中心随机对照研究，探讨沙库巴曲缬沙坦在改善PD 患者腹膜功能、残余肾功能及微炎症状态等方面的作用是否优于ARB。

综上所述，沙库巴曲缬沙坦能有效改善PD 患者的心功能、血压等情况，建议合并心力衰竭的PD 患者尽早应用沙库巴曲缬沙坦。