低剂量沙库巴曲缬沙坦治疗老年射血分数降低型慢性心力衰竭的效果及安全性

刘远胜 周 华 刘中文 廖 斌 刘玲娟 欧军萍

江西省吉安市上海市东方医院吉安医院心内科，江西吉安 343000

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是多种原因导致心脏结构和/或功能的异常， 使心脏收缩功能和/或舒张功能发生障碍， 引起以液体潴留和呼吸困难为主要症状的复杂临床综合征，导致患者活动耐力下降和反复住院，严重影响生活质量，是各种心脏病的终末期表现和主要死亡原因[1-2]。 2019年我国心力衰竭流行病学调查的结果显示， 我国年龄≥35 岁人群该病的加权患病率为1.3%，患病率在过去15年间增加了44%。且预后较差，其住院病死率高达4.1%[2]，是21 世纪心血管领域的两大挑战之一。 目前研究发现[3]沙库巴曲缬沙坦可降低纽约心功能分级（New York Heart Association，NYHA）Ⅱ～Ⅳ级的慢性心力衰竭患者死亡率和住院率。由于老年患者存在多种心血管疾病危险因素、多病共存、伴有多种综合征、多重用药及机体功能的自然衰退等特点，而沙库巴曲缬沙坦存在导致低血压、肾功能损害、高血钾等不良反应，不少老年心力衰竭患者难以耐受指南所推荐的2 次/d，200 mg/次的剂量。 本研究旨在探讨低剂量沙库巴曲缬沙坦在治疗老年射血分数降低型慢性心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）患者中的效果及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年4月至2021年3月于上海市东方医院吉安医院心内科住院治疗的82 例老年（年龄≥60 岁）HFrEF 患者为研究对象，采取掷硬币法分为对照组40 例，观察组42 例。 对照组中，男28 例，女12例；年龄60～84 岁，平均（70.64±7.27）岁；NYHA 心功能分级Ⅱ级14 例，Ⅲ级26 例；疾病类型：冠心病16 例，扩张型心肌病11 例，退行性心脏瓣膜病9 例，高血压4例。观察组中，男29 例，女13 例；年龄60～85 岁，平均（72.23±6.87）岁；NYHA 心功能分级Ⅱ级15 例，Ⅲ级27 例；疾病类型：冠心病17 例，扩张型心肌病12 例，退行性心脏瓣膜病8 例，高血压5 例。 两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。纳入标准：①符合CHF 的临床诊断标准[2]；②心功能NYHA 分级Ⅱ～Ⅲ级；③左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）＜40%。 排除标准：①既往有血管性水肿；②随机血清钾＞5.5 mmol/L；③血流动力学不稳定或症状性低血压； ④严重心脏瓣膜性疾病、限制型或肥厚型心肌病、急性心肌炎、心包疾病、肺源性心脏病、复杂先天性心脏病和其他非心脏疾病引起慢性心力衰竭患者；⑤对血管紧张素转化酶抑制剂（angiontensin converting enzybe inhibitor，ACEI）、 沙库巴曲缬沙坦等药物过敏者。本研究告知患者并签署知情同意书且通过了医院医学伦理委员会审核批准。

1.2 方法

对照组使用包括利尿剂、β 受体阻滞剂、ACEI 或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensin Ⅱreceptor blocker，ARB）、醛固酮受体阻滞剂、血管扩张剂、洋地黄等常规抗心力衰竭药物治疗。观察组在常规药物治疗基础上，停止使用ACEI 之后36 h，或停止使用ARB 之后24 h，加用沙库巴曲缬沙坦（北京诺华制药有限公司，生产批号：SDL660，规格：100 mg）治疗。口服25 mg/次，2 次/d，根据患者耐受情况，直至达到100 mg/次，2次/d 的目标维持剂量，两组患者均连续治疗6 个月。

1.3 观察指标及评价标准

两组患者分别于治疗前、持续治疗6 个月后采集以下指标，以评价两组患者的治疗效果。 ①抽取患者空腹肘静脉血2 ml， 以3000 r/min 转速离心10 min，离心半径13.5 cm，分离上层血清，使用罗氏Elecsys电化学发光免疫法检测血清N 末端B 型利钠肽原（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）。 ②行超声心动图检测LVEF、 左室舒张末期内径 （left ventricular end -diastolic inner diameter，LVEDD）、左房内径（left atrial diameter，LA）。 ③测量患者收缩压（systolic blood pressure，SBP）、舒张压（diastolic blood pressure，DBP）与 心 率（heart rate，HR）。④行6 min 步行试验（6 minutes walking test，6-MWT）[4]评价患者运动耐力：6 min 内行走＜150 m 为重度心力衰竭，150～450 m 为中度心力衰竭，＞450 m 为轻度心力衰竭。 ⑤评价患者NYHA 心功能分级。 Ⅰ级：日常活动不受限制；Ⅱ级：体力活动轻度受限；Ⅲ级：体力活动明显受限；Ⅳ级：不能从事任何体力活动。评估药物治疗效果。 显效：心功能改善≥2 级；有效：心功能改善1 级但不足2 级；无效：无改善或恶化。 总有效=（显效+有效）例数/总例数×100%[5]。 ⑥统计两组患者不良反应如低血压、头晕、干咳等发生情况，不良反应发生率=不良反应发生例数/总例数×100%。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0 统计学软件进行数据分析， 计量资料用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t 检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后超声心动图及血清NT-proBNP 水平的比较

治疗前，两组患者LVEF、LVEDD、LA、NT-proBNP 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗6 个月后，两组患者LVEF 均高于本组治疗前，LVEDD、LA、NT-proBNP 均低于本组治疗前，且观察组LVEF 高于对照组，LVEDD、LA、NT-proBNP 均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

表1 两组患者治疗前后超声心动图及血清NT-proBNP 水平的比较（±s）

表1 两组患者治疗前后超声心动图及血清NT-proBNP 水平的比较（±s）

注 NT-proBNP：N 末端B 型利钠肽原；LVEF：左室射血分数；LVEDD：左室舒张末期内径；LA：左房内径

组别 LVEF（%）LVEDD（mm）LA（mm）NT-proBNP（pg/ml）观察组（n=42）治疗前治疗后t 值P 值对照组（n=40）治疗前治疗后t 值P 值30.78±4.13 45.23±5.36 13.841＜0.001 66.52±3.34 54.53±2.32 19.108＜0.001 46.83±5.82 38.04±4.63 7.660＜0.001 8653.16±832.43 1623.65±253.47 52.354＜0.001 t 治疗前组间比较值P 治疗前组间比较值t 治疗后组间比较值P 治疗后组间比较值31.86±3.64 42.47±4.82 11.107＜0.001 1.254 0.223 2.247 0.033 66.67±3.42 55.96±3.16 14.547＜0.001 0.201 0.873 2.344 0.017 45.38±6.01 40.38±4.53 4.202 0.001 1.110 0.286 2.312 0.024 8592.24±783.16 1748.43±242.21 54.801＜0.001 0.341 0.762 2.277 0028

2.2 两组患者治疗前后血压、心率及6-MWT 水平的比较

治疗前， 两组患者SBP、DBP、HR、6-MWT 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗6 个月后，两组患者SBP、DBP、HR 均低于本组治疗前，6-MWT 均高于本组治疗前，且观察组SBP、DBP、HR 均低于对照组，6-MWT 高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表2 两组患者治疗前后血压、心率及6-MWT 的比较（±s）

表2 两组患者治疗前后血压、心率及6-MWT 的比较（±s）

注 SBP：收缩压；DBP：舒张压；HR：心率；6-MWT：6 min 步行试验；1 mmHg=0.133 kPa

组别 SBP（mmHg） DBP（mmHg） HR（次/min） 6-MWT（m）观察组（n=42）治疗前治疗后t 值P 值对照组（n=40）治疗前治疗后t 值P 值125.78±10.86 110.12±11.26 6.487＜0.001 78.31±7.66 64.04±7.12 8.843＜0.001 110.54±11.21 68.42±6.32 21.523＜0.001 282.62±21.68 458.42±52.27 20.134＜0.001 t 治疗前组间比较值P 治疗前组间比较值t 治疗后组间比较值P 治疗后组间比较值126.83±11.34 116.76±12.36 3.797 0.001 0.416 0.713 2.545 0.016 79.12±8.32 68.18±7.62 6.133＜0.001 0.457 0.701 2.543 0.016 111.32±12.03 72.04±7.24 17.694＜0.001 0.304 0.812 2.415 0.018 291.83±22.35 431.36±56.62 14.497＜0.001 1.894 0.084 2.250 0.036

2.3 两组患者治疗总有效率的比较

观察组治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表3）。

表3 两组患者治疗总有效率的比较[n（%）]

2.4 两组患者不良反应总发生率的比较

治疗期间，观察组出现低血压2 例，头晕2 例，无干咳现象，不良反应总发生率为9.52%（4/42）；对照组出现低血压1 例，头晕1 例，干咳2 例，不良反应总发生率为10%（4/40）， 两组患者不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.005，P=0.942）。两组患者上述不良反应症状均较轻，经减量或停用血管扩张剂或利尿剂后，血压回升，头晕消失，均未影响后续药物治疗。两组患者均未出现明显高钾血症、肾功能不全、血管性水肿等不良反应。

3 讨论

CHF 是各种心脏疾病的严重表现或晚期阶段。其治疗策略逐步由传统治疗方式向降低心肌负荷，延缓心室重塑的“神经-内分泌”模式转变，即常规的“金三角”方案。但仍有约50%的患者在确诊后5年内死亡。沙库巴曲缬沙坦是将ARB（缬沙坦）与脑啡肽酶抑制剂（沙库巴曲）在分子水平进行等摩尔化合的复合制剂。国内外指南[2，5-7]均推荐血管紧张素受体-脑啡肽抑制剂替代ACEI 用于治疗HFrEF 患者。缬沙坦能够对血管紧张素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，Ang Ⅱ）与血管紧张素Ⅰ（angiotensin I，Ang I）受体亚型结合产生抑制作用，同时抑制血管紧张素Ⅱ依赖性醛固酮释放，可以抑制心室重塑，抑制交感神经递质释放，降低血压及舒张血管等作用。 沙库巴曲是一种前体药物，进入体内后会代谢为更有活性的去甲肾上腺素（norepinephrine，NEPI）而起效，可以减少脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）等利钠肽的降解，升高利钠肽水平，促进细胞内环鸟苷酸增加，产生舒张血管，促进尿钠排泄、利尿及抗细胞增殖等生理作用，并减轻心脏负荷，使心肌松弛，拮抗心肌肥厚。从而达到对靶器官保护作用，逆转心肌重塑，维持体内水钠平衡及控制血压水平的目的[7]。此两药可相互协同，增强药物对心脏保护作用[8]，使患者临床获益更多。

NT-proBNP 是心肌细胞受刺激后，由脑钠肽前体（pro-brain natriuretic peptide，proBNP）裂解而成的无活性物质，在诊断心力衰竭、预测心血管不良事件中具有较高的应用价值[9]。BNP 水平易受试验药物影响，半衰期为22 min，而NT-proBNP 半衰期较长（120 min），体外稳定性强，在心力衰竭患者中浓度较BNP 高，且敏感性也高，血液中的浓度不受沙库巴曲缬沙坦试验药物影响[10]。本研究采用NT-proBNP 水平作为心力衰竭诊断及治疗效果的评价指标。 本研究结果显示，两组患者治疗后血清NT-proBNP 水平均低于本组治疗前，且观察组NT-proBNP 水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示观察组治疗老年HFrEF 患者效果更佳。

超声心动图是检测CHF 患者的常规检查方法，能检测患者房室内径、室壁运动及其厚度、心脏瓣膜形态结构、 肺动脉压及瓣膜压力阶差等多种参数，操作方便、无创，重复性好，在CHF 的临床诊断，病情的评估和预测中有很强的应用价值。 本研究结果显示，经治疗后两组患者LVEF 均高于本组治疗前，LVEDD、LA 均低于本组治疗前，且观察组LVEF 高于对照组，LVEDD、LA 均低于对照组， 差异有统计学意义（P＜0.05）。 作为反映CHF 患者运动耐量评价指标的6-MWT，具有耐受性好、重复性强、简单安全等优点[4，11-12]。 国内外指南均认可6-WMT 作为心力衰竭诊断和治疗心功能评估中的价值。 本研究结果显示，两组患者治疗后6-MWT 均高于本组治疗前，且观察组6-MWT 高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。 目前认为沙库巴曲缬沙坦在CHF 治疗中还存在其他作用机制， 如抑制脑啡肽酶可提高血浆中包括β-内啡肽（β-endorphi，β-EP）的水平[13-15]。 β-EP 在调节运动耐力、情绪和生活质量指数方面发挥作用[16-17]。动物研究也表明沙库巴曲缬沙坦可增加压力超负荷诱发的心力衰竭大鼠β-EP 的浓度并提高运动耐力[18]，提示低剂量沙库巴曲缬沙坦也可能会通过提高患者体内β-EP 的浓度，改善老年HFrEF 患者临床症状，提高其生活质量。

Greene 等[19]在2015年发现急性心力衰竭患者出院后2～3 个月内死亡和再入院高发，此特殊阶段称为易损期。 心率增快是易损期的重要可控因素[20]。 法国一项多中心前瞻性观察研究发现， 出院时心率增快（≥70 次/min）预示患者远期死亡风险升高[21]。 本研究结果显示， 两组患者治疗后HR 水平低于治疗前，且观察组HR 水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）， 提示低剂量沙库巴曲缬沙坦可能会降低老年HFrEF 患者远期死亡风险。 本研究结果显示，两组患者治疗后SBP、DBP 水平均低于治疗前，且观察组SBP、DBP 水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组仅个别患者出现低血压、头晕，经减量或停用血管扩张剂或利尿剂后，血压回升，头晕消失。沈国英等[22]研究显示，老年心力衰竭患者出院时收缩压＜100 mmHg的患者心源性死亡比例明显升高， 而出院时舒张压80～90 mmHg 的患者心源性死亡比例明显降低。 但目前各国心力衰竭的治疗指南对血压的控制目标均未作具体规定或建议，有待于进行大规模前瞻性研究。

综上所述，在常规药物治疗基础上，使用低剂量沙库巴曲缬沙坦短期能有效抑制老年HFrEF 患者心力衰竭重塑进程，改善心功能，提高运动耐力，且药物不良反应少。 本研究由于纳入患者例数偏少，观察时间短，有待于进一步研究。