美国心脏病学会科学年会发布多项心血管病诊疗循证医学新证据

文图/《中国当代医药》主笔 潘 锋

葛均波院士做报告

第71 届美国心脏病学会科学年会（ACC2022）日前以线上线下相结合形式召开，包括中国学者在内完成的多项心血管病诊疗循证医学研究成果， 在ACC2022 上隆重发布，这些成果对指导心血管病临床诊疗实践、提高疗效、改善患者生存质量和降低死亡率具有重要意义。

再添RDN长期有效性与安全性数据

ACC2022 公布了 SPYRAL HTN-ON MED Pilot 研究预设分析结果。该研究是一项随机、单盲、假手术对照试验，在预设分析中研究人员旨在对比交感神经切除术（RDN）与假手术对照组，在长达36 个月随访期内的血压变化、降压药物使用以及安全性。三年随访结果再次显示了RDN 疗法在服用1～3 种高血压患者中的长期安全性及有效性， 术后随访24 个月及36 个月的结果均显示，RDN 术后可达到24 小时持续降压的效果；RDN 术后36 个月随访结果显示24 小时平均收缩压较基线降低18.7 mmHg 的令人鼓舞的效果，表明RDN 可有效降低心血管事件发生风险。 该研究为临床医师应用RDN 技术， 优化血压控制不佳患者的治疗策略提供了新的循证医学证据。

中国科学院院士、复旦大学附属中山医院葛均波教授认为，自外科发现切断肾动脉交感神经具有降压作用以来，RDN 疗法的发展在探索中前行， 近年来美敦力开展了SPYRAL HTN-ON MED Pilot、SPYRALHTN-OFF MED Pilot、Global Symplicity Registry（GSR）等一系列临床研究，这些研究以积极的阳性随访结果， 为RDN 疗法治疗理念的正确性提供了充足的循证医学证据。 ACC 2022 公布的SPYRAL HTN-ON MED Pilot 研究的一大特点是随访时间长，且入组的患者均为必须在明确判定为降压药物治疗不佳后方可入组。 结果显示， 在长达36 个月的随访期内，RDN 组患者的血压尤其收缩压较基线数值显著降低，且未出现反弹情况；与此同时，假手术组患者的血压虽然同样出现了一定程度的下降， 但相比较之下RDN 组的降压治疗获益仍高于假手术组，且达到了显著统计学差异。SPYRAL HTN-ON MED Pilot 研究预设分析实际上再一次有力验证了RDN 治疗的正确性和临床应用价值， 为RDN 疗法今后的健康发展奠定了坚实的基础。

葛均波院士强调，在未来临床诊疗工作中， 首先要进一步明确RDN 治疗给患者带来的整体性影响，包括心血管事件风险的评估和患者的筛选等，从而最大限度地优化治疗预后。 其次，应进一步明确消融效果的评价标准，以及如何才能进行更充分的消融，从而进一步优化治疗方法， 将RDN 治疗向标准化规范化的方向持续推进，并将这一技术推广至众多基层医院。最后， 在明确RDN 疗法的降压效果后应开展相关临床研究，以高血压患者心力衰竭发生率、卒中发生率、心血管事件发生率等临床医师更为关注的临床硬终点作为主要终点， 明确RDN 疗法为患者带来的临床获益。

中国医科大学附属第一医院孙英贤教授认为，结合SPYRAL HTN-ON MED Pilot 研究的三年随访结果以及既往发布的相关研究和共识， 可以确定RDN 是治疗高血压的一个重要手段。对于我国广大血压控制不佳的患者而言，RDN 可以避免此类患者加用更多的降压药，减少药物副作用，因此RDN 疗法对服用几种药物的高血压患者意义更大。 未来，针对RDN技术仍应进一步开展临床研究，明确RDN 疗法的具体优势和适应人群， 优化手术方案及手术策略，最大程度地发挥RDN 疗法的价值，为更多患者带来更好的临床预后。

心力衰竭管理指南十大要点值得关注

美国心脏病学会/美国心脏协会/美国心力衰竭协会（ACC/AHA/HFSA）在ACC2022 上，共同发布了更新后的2022 心力衰竭（HF）管理指南（以下简称“新指南”），该指南是国际编写委员会26 名成员近两年努力的结果。新指南仍沿用2005年ACC/AHA 心力衰竭指南所提出的4 个阶段分类，但对其内涵进行了更新，A～D 阶段分别对应“心力衰竭危险因素阶段”“前心力衰竭阶段”“症状性心力衰竭阶段”“晚期心力衰竭阶段”。 针对C阶段和D 阶段心力衰竭， 根据左室射血分数（LVEF） 进行了再分类，分为HFrEF、HFimpEF、HFmrEF 和HFpEF，这一分类与2021年美欧日联合发表的通用定义保持一致。新指南强调LVEF 分类是一个动态的分类，应根据患者病情不断重新评估、再分类。 中国心力衰竭中心联盟专家组成员、北京医院杨杰孚教授、哈尔滨医科大学附属第一医院李为民教授等认为，新指南更具科学性、合理性、普适性与时效性，对未来心力衰竭治疗提出了实操性的建议，对当前中国心力衰竭疾病领域的科学防控、规范防控具有指导意义。

新指南十大要点分别包括：一是针对射血分数减低的心力衰竭（HFrEF）的指南指导药物治疗（GDMT）目前包括4 大类：肾素-血管紧张素系统（RAS）阻滞剂，包括血管紧张素脑啡肽酶抑制剂（ARNi）、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEi）、 血管紧张素受体阻断剂（ARB）；β 受体阻滞剂； 盐皮质激素拮抗剂（MRA）；钠-葡萄糖协同转运蛋白-2 抑制剂（SGLT2i）。二是对于射血分数轻度减低的心力衰竭（HFmrEF）患者，SGLT2i 的推荐等级为2a。ARNi、ACEi、ARB、MRA和β 受体阻滞剂在此类患者中的推荐等级（2b）较低。三是关于射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）治疗，新的推荐是SGLT2i，推荐等级2a，MRA 推荐等级2b，ARNi 推荐等级2b。 以前几项针对HFpEF 治疗建议均被更新，包括高血压的治疗、心房颤动（以下简称“房颤”）的治疗、ARB 的使用以及避免常规使用硝酸盐或磷酸二酯酶-5 抑制剂。四是射血分数改善的心力衰竭（HFimpEF）， 定义为既往诊断为HFrEF 而现在LVEF＞40%的患者。这些患者应继续接受HFrEF 治疗，此定义与2021年ESC 指南的HFimpEF 略有不同。 五是新指南对已发表的干预措施进行高质量的成本效益研究， 为治疗建议的选择提供价值声明。 六是心脏淀粉样变性有了新的治疗建议，包括血清和尿液单克隆轻链筛查、骨扫描、基因测序、四聚体稳定剂治疗和抗凝治疗等。 七是对于LVEF＞40%的患者，支持充盈压增加的临床证据对于HF 的诊断很重要。充盈压增加的证据可以从如利钠肽、 影像学舒张功能无创检查，或血流动力学测量有创检查中获得。八是希望延长生存期的晚期HF 患者应转诊至HF 专业团队。HF 专业团队会审查HF 管理方案， 评估是否适合晚期HF 治疗，并在符合患者治疗目标的情况下使用姑息治疗，包括使用姑息性正性肌力药。 九是一级预防对于有HF 风险（A 期）或HF 前期（B 期）的人群很重要，新指南对HF 的阶段进行了修订。 十是为部分患有HF 合并缺铁、贫血、高血压、睡眠障碍、2 型糖尿病、房颤、冠状动脉疾病和恶性肿瘤的患者提供了治疗建议。

“新四联”疗法为临床决策提供路径图

据复旦大学华山医院心内科副主任、华山医院心血管研究室主任李勇教授介绍，新指南强调心力衰竭治疗主体仍然是药物治疗，并根据不同心力衰竭阶段给予相应的治疗推荐， 提出GDMT 主要包括四大类能改善心力衰竭患者预后的药物即“新四联”，规范联合应用新四联药物治疗将使得心力衰竭患者全因死亡下降73%。 新指南在“新四联”心力衰竭药物治疗的推荐对象、推荐顺序和推荐级别上，与2021年ESC 心力衰竭指南相比，极大地提升和强调了ARNi和SGLT2i 的地位。 ARNi 被推荐作为RAS 抑制剂治疗HFrEF 的首选基础治疗药物，而SGLT2i 则成为唯一一个贯穿心力衰竭所有阶段的推荐药物，这样的推荐升级是近年来新的药物循证医学证据不断涌现的结果。

李勇教授介绍，2021年中国医师协会心血管内科医师分会和中国心力衰竭中心联盟组织中国心血管病专家们，经过反复研讨并制订了《慢性心力衰竭“新四联”药物治疗临床决策路径专家共识》，该共识同样强调了ARNi、SGLT2i、β 受体阻滞剂和MRA 作为改善心力衰竭患者转归预后的基础药物治疗的重要性， 基于新的循证医学证据，共识同样对ARNI 和SGLT2i 的推荐进行了升级，推荐所有HFrEF患者在ARNI 可获取的情形下，应优先直接启动ARNi 治疗。

PCSK9 抑制剂降低心血管事件风险

心血管疾病（CVD）仍是全球首位死亡和致残原因，在总疾病负担中占比超过30%。 控制血脂尤其是LDL-C 水平是已经得到验证的降低心血管（CV） 风险的治疗方法。 解放军总医院心血管病医学部主任、 全军老年心血管病研究所所长陈韵岱教授解读了PACMAN AMI研究。 PACMAN AMI 研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，在欧洲瑞士、奥地利、丹麦和荷兰等4 个国家的9 个中心开展，共入组300 例接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的AMI 患者。

稳定和逆转斑块对降低心血管事件发生率和患者死亡率具有重要作用。 FOURIER、ODYSSEY OUTCOMES 等研究已证实联合他汀和PCSK9 抑制剂能够降低ASCVD 患者的心血管事件风险，PACMAN AMI 研究首次检验了PCSK9 抑制剂阿利西尤单抗对“易损斑块”的影响，使用三种成像技术检验了降脂治疗对冠状动脉斑块脂质成分含量的影响，旨在评估AMI 患者未来心脏事件的可能性，研究达到了主要终点。 研究发现， 与安慰剂相比，AMI 患者在高强度他汀类药物治疗基础上加用阿利西尤单抗，治疗52 周后，PAV降低幅度更大， 脂质负荷减少更多，最小纤维帽厚度增加更多。 这些发现表明冠状动脉斑块逐渐缩小，脂质核心缩小，斑块更加稳定，该研究为AMI 患者早期干预，强力降低LDL-C 提供了机制基础，为在AMI 患者中更频繁、更早、更有针对性地使用阿利西尤单抗提供了支持。

北京大学人民医院心脏中心主任、 心内科主任陈红教授介绍，Kausik K. Ray 等完成的HEYMANS 研究，是迄今为止在常规临床诊疗环境下使用PCSK9 抑制剂最大的多国注册试验，旨在了解接受依洛尤单抗治疗患者的临床特征和治疗模式，并评价其抗潜在的CV 风险获益。 HEYMANS 试验是一项前瞻性注册研究， 每3 个月随访1 次，共观察24 个月。 HEYMANS 研究显示，真实临床环境下给予依洛尤单抗可带来约60%的LDL-C 降幅，显著提高达标率，联合他汀类等降脂药物后疗效更佳，达标率更高，模拟分析显示可带来显著的CV 风险降低。该研究有望为ASCVD 防治带来更大的益处，促进极高危患者LDL-C 达标率进一步提升。

完全血运重建改善心绞痛患者生活质量

对于合并多支血管病变的STEMI 患者治疗的目标是减少心血管不良事件的发生并提高生活质量，已有的研究证实，完全血运重建能够降低包括心血管死亡以及新发心肌梗死在内的复合终点事件的发生率，因此，完全血运重建在2021年ACC/AHA/AATS/STS/SCAI 冠状动脉血运重建指南中被列为ⅠA 类推荐。但完全血运重建对合并多支血管病变的STEMI 患者心绞痛相关生活质量的影响并不明确，且之前并没有开展过随机对照研究进行评估。

中国医师协会心血管内科医师分会心血管疾病临床研究工作组委员黄欣副主任医师就COMPLETE 试验最新研究进展进行了解读。 她认为， 接受直接PCI 的STEMI 患者中有30%～50%合并多血管病变，此类人群与单支血管病变的患者相比，死亡率和再次非致死性心肌梗死发生率更高。 因此，在STEMI 的罪犯病变PCI 成功后，是常规地对非罪犯病变进行血运重建，还是仅采用最佳药物治疗（OMT）保守处理，何种治疗策略能够更好地改善患者预后，提高患者生活质量是临床经常面临的问题。包 括CvLPRIT、DANAMI-3-PRIMULTI、COMPARE-ACUTE 在 内的多个中等规模的随机对照研究显示， 对于不合并心源性休克的STEMI 患者非罪犯病变完全血运重建，与仅罪犯病变PCI 术相比能够减少未来血运重建的风险，但两种治疗策略在死亡率或心肌梗死等硬终点方面没有显著差异。

COMPLETE 研究是迄今为止探讨STEMI 合并多支血管病变血运重建策略样本量最多（4041 例）、随访时间最长（中位随访3年）的国际多中心随机对照研究。COMPLETE 研究结果显示， 对于不合并心源性休克的STEMI 患者，在首次住院期间或者出院后对非罪犯病变的完全血运重建，显著减少了心源性死亡和心肌梗死的复合终点事件，但是这种差异主要来源于新发心肌梗死风险的降低。

COMPLETE 研究生活质量分析首次通过随机对照试验评估了完全血运重建对多支病变STEMI患者心绞痛相关生活质量的影响。研究证实与基线相比，完全血运重建术和仅罪犯病变PCI 术均改善了心绞痛相关的生活质量。在中位随访3年时，完全血运重建组的无心绞痛患者比例高于仅罪犯病变血运重建组， 治疗31 例患者可以防止1 例患者在3年随访期间出现心绞痛， 在非罪犯病变狭窄程度≥80%的患者中，完全血运重建获益更显著。从随机到中位3年随访期间的总心绞痛负担，包括所有心绞痛相关事件和研究结束时的残余心绞痛，在完全血运重建术后显著降低。

依托人工智能技术实现房颤早期预警

房颤是一种常见的心律失常，房颤易引发卒中等严重并发症，解放军总医院心血管学部肺血管及血栓性疾病科主任郭豫涛教授指出，临床工作中部分房颤患者无症状或表现为阵发性发作的特点，这些无症状房颤和阵发性房颤常常不能被及时发现和诊断，但却与有症状的房颤一样可导致严重不良事件， 因此房颤筛查意义重大。2021年ACC 和欧洲心脏病学会（ESC）年会上发布的一些最新研究显示，房颤筛查进而给予适当的管理有助于降低卒中事件风险，ACC2022 上重磅揭晓了mAFA Ⅱ研究的最新结果。

郭豫涛教授介绍说，我国智能技术支持的房颤筛查及整合管理（mAFA）系列研究为房颤筛查及管理提供了新证据，mAFA 研究结果表明，移动技术支持的整合管理路径可有效降低房颤及房颤相关不良事件。 房颤筛查只是开始，有效管理才是关键，目前，房颤筛查所面临的挑战是在于如何管理好检出的患者，减少房颤及房颤相关不良事件，因此需要将证实有效的房颤筛查技术与房颤专病临床管理路径相结合，mAFA 研究很好地实现了这一点。

郭豫涛教授介绍说，ACC2022发布了mAFA Ⅱ试验长期扩展队列研究结果，该队列是一个长达近4年的队列，也是当前房颤筛查领域规模最大、 持续时间最长的研究。2018年10月至2021年12月，共计约350 万人下载房颤筛查软件进行了自我筛查，其中280 万例具有配对设备且有监测数据的人群进入最后分析。共检出12 244例疑似房颤患者，检出率为0.4%，与2019年时发布的数据0.2%检出率相比显著增加。近4年的时间随访率保持在53.3%，93.8%有效随访患者经临床确诊房颤。研究表明，可负担的、消费者主导的人群房颤筛查策略，可在低危人群中有效检出房颤，通过进行积极的干预最终有效减少房颤及其相关并发症。

肥厚型心肌病治疗新探索

北京医院汪芳教授介绍了VALOR-HCM 研究的阶段性进展。 VALOR-HCM 是一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心Ⅲ期临床研究，研究对象为症状性、梗阻性肥厚型心肌病 （NYHA Ⅲ-Ⅳ级）患者，该研究在美国的19 个研究中心开展，共纳入了112 例患者。VALOR-HCM 计划包括2 周、16周、96 周三个治疗期。 目前的症状性、梗阻性肥厚型心肌病的治疗策略主要包括应用负性肌力药物、室间隔减容治疗（手术、酒精消融、激光）、起搏器植入、心力衰竭管理、心脏移植，猝死预防、房颤导管消融术以及抗凝等，理论上这些技术可显著降低患者的死亡率，提高生活质量并延长生存期。传统的负性肌力药物有β 受体拮抗剂、 钙拮抗剂、丙哔胺，而马瓦卡坦是一种小分子心肌肌球蛋白变构调节剂，可通过抑制肌钙-肌球蛋白结合，阻止肌桥形成，从而降低静息及运动后左室流出道压力阶差，同时运动中的最大耗氧量（pVO2）、运动耐量和NYHA 功能分级都得到了改善。这种全新治疗机理给多年没有新进展的肥厚型心肌病的药物治疗领域带来了新的热点，也给未来靶向治疗药物在心血管病的研究带来了新的方向。

ACC2022 公布了VALOR-HCM研究第16 周的主要终点，经过16周马瓦卡坦治疗的患者中仅有10 例（17.9%） 仍旧符合行室间隔减容手术的标准， 而安慰剂组有43 例（76.8%）患者仍符合标准。 治疗组的静息左室流出道压力阶差较安慰剂组下降33.4 mmHg，Valsalva动作后压力阶差下降47.6 mmHg。治疗的安全性在VALOR-HCM 的440 余例患者中得到证实，与安慰剂组比较不良反应发生率分别为8%比9%。

ACC 2022 上的中国声音

在ACC 2022 最新临床试验专场上重磅发布了FLAVOUR 研究结果，作为研究者之一的浙江大学医学院附属第二医院副院长、心血管内科胡新央教授介绍，该研究首次头对头比较了冠状动脉血流储备分数（FFR）指导的经皮冠状动脉介入治疗（PCI），和血管内超声（IVUS）指导的PCI 的治疗中度冠状动脉狭窄 （血管直径狭窄40%～70%）患者的疗效。

胡新央教授认为，FLAVOUR研究的设计是为回答对于临界病变，究竟是FFR 指导的PCI 更好，还是IVUS 指导PCI 更好，二者对于临床结局有何影响。 FLAVOUR研究是一项国际多中心、随机对照研究，采用非劣效设计，头对头比较FFR 指导和IVUS 指导PCI 在中度冠脉狭窄患者中的安全性和有效性。主要终点是24 个月时以患者为导向的复合终点，包括24 个月内全因死亡、心肌梗死和任何血运重建等。研究共入组来自中国和韩国18 个中心的1682 例患者，2年随访发现，FFR 指导的PCI 复合终点事件发生率为8.1%，IVUS 指导的PCI 为8.5%， 二者无统计学差异。 但是在支架植入方面，FFR 指导的PCI 支架置入数量明显减少。亚组分析显示，无论是药物治疗还是PCI 治疗，FFR 指导和IVUS 指导的PCI 复合终点事件发生率呈现类似的结果。

陕西省人民医院心血管病院副院长、心内一科主任王军奎教授团队的多项研究在ACC2022 上进行了壁报展示。

羟氯喹（HCQ）是临床常用药物， 临床研究显示HCQ 可致QTc延长， 导致恶性心律失常的发生，但其机制并不清楚。 团队研究发现，HCQ 通过降低成熟hERG 通道的表达和增强通道的降解导致QTc 延长，揭示了HCQ 导致QTc延长的分子机制。

由于糖代谢的显著异常，2 型糖尿病（T2DM）患者体内大量产生晚期糖基化产物（AGEs）。 团队研究发现，AGEs 可通过RAGE/TLR4信号通路，在诱导巨噬细胞发生M1 型极化的过程中，诱导血管平滑肌细胞发生表型转化，从而促进动脉粥样硬化的发生发展。该研究在一定程度上揭示了T2DM 动脉粥样硬化加速发展的分子机制。