巨块型肝细胞癌转化治疗1例报告

李思柔， 周元龙， 刘珂良， 梁志波， 李靖华

河北大学附属医院 肝胆外科， 河北 保定 071000

根据全球恶性肿瘤状况报告(GLOBOCAN 2018)显示，全球肝癌新发病例84.1万例，位居恶性肿瘤发病谱的第6位，而我国新发病例数达到全球肝癌发病的46.6%[1]，其病死率在我国恶性肿瘤中已位居第2位[2]。其中，肝细胞癌(HCC)是全世界最高发的肝癌类型，占原发性肝癌总数的75.0%～90.0%[3]。手术治疗是目前治疗肝癌公认的首选方式，但是绝大多数患者就诊时往往已属于中晚期，已经失去了手术机会[4]。所以，转化治疗就显得尤其重要，以下就本院近期收治的1例巨块型肝癌进行介绍。

1 病例资料

患者男性，51岁，主因“间断右上腹不适1个月余”于2021年3月15日入本院，既往“高血压”病史3年余，血压最高达170/100 mmHg，平素规律口服“吲达帕胺片2.5 mg，1次/d”，自诉血压控制可；入院后完善HBV血清学标志物检查：HBsAg 17.156 IU/mL，抗-HBe 100 Inh%，抗-HBc 310.24 COI。HBV DNA载量6×104IU/mL，AFP 15 941 ng/mL，BMI 25.79 kg/m2，ECOG PS评分为1分，Child -Pugh A 级。吲哚菁绿15 min滞留率7.5%。上腹部CT平扫+增强+血管成像(2021年3月27日)示：肝内胆管无扩张，肝内可见多个类圆形不均匀强化影，呈快进快出，较大者位于右叶，最大层面约15.2 cm×12.8 cm。上腹部核磁平扫+增强(2021年3月20日)示：肝内可见多发类圆形混杂T1混杂T2信号，较大者最大径线层面范围约15.5 cm×14.3 cm，DWI呈不均匀高信号，增强扫描病灶呈明显不均匀强化；肝左叶可见片状长T2信号，病灶内可见胆管扩张，增强扫描动脉期呈明显强化，门静脉期及延迟期与肝脏呈等密度；增强扫描动脉期肝左叶可见多发片状明显强化区，门静脉期及延迟期强化程度下降。结合相关影像学检查及AFP水平，临床考虑为HCC。根据中国肝癌分期方案，考虑为CNLCⅡb期，《原发性肝癌诊疗规范(2019年版)》[5]指出：对于CNLCⅡb期肝癌患者,在多数情况下手术切除疗效并不优于经肝动脉化疗栓塞术(TACE)等非手术治疗。但如果肿瘤局限在同一段或同侧半肝者,或可同时行术中射频消融处理切除范围外的病灶,即使肿瘤数目>3个,手术切除有可能获得比其他治疗方式更好的效果，因此也推荐手术切除，但需更为谨慎的术前评估。患者肿瘤体积较大，考虑术后残余肝脏体积不足，肝衰竭可能性较高，暂无根治性手术机会，综合考虑后决定行靶向+免疫转化治疗。经过3个周期靶向(索拉非尼0.4 g，2次/d转为瑞戈非尼80 mg，1次/d)+免疫(注射用卡瑞利珠单抗200 mg)治疗及抗病毒(恩替卡韦分散片0.5 mg，1次/d)治疗后，患者肿瘤明显缩小，由肿瘤手术不可切除成功转化为可切除，转化治疗前后增强核磁对比详见图1。复查HBV血清学标志物：抗-HBe 100 Inh%，抗-HBc 277.29 COI，HBsAg阴转。HBV DNA<100 IU/mL，AFP 15.98 ng/mL。肝胆CT平扫+增强+血管成像(2021年7月4日)示：肝内可见多个类圆形低密度，较大者位于右叶，最大层面约9.4 cm×7.2 cm，增强扫描强化不明显。上腹部核磁平扫+增强(2021年6月15日)示：肝内可见多发类圆形混杂T1混杂T2信号，较大者最大径线层面范围约9.7 cm×7.7 cm，DWI呈不均匀高信号，增强扫描病灶呈明显不均匀强化；肝左叶可见片状长T2信号，病灶内可见胆管扩张，增强扫描动脉期呈明显强化，门静脉期及延迟期呈不均匀低信号；增强扫描动脉期肝左叶可见多发片状明显强化区，门静脉期及延迟期强化程度下降。停用靶向+免疫治疗4周后，完善术前相关检查，无绝对手术禁忌，于2021年7月13日在全麻下行手术治疗，术中见：腹腔未见明显腹水，胆囊与周围网膜无明显粘连，肝脏未见明显硬化改变，肿瘤位于肝脏Ⅵ、Ⅶ段间，大小约9.0 cm，边界尚清，局部突起于肝表面，质硬，肿瘤被膜完整无破溃，胆囊床内偏右侧可触及一质硬结节，大小约2.5 cm。肝十二指肠韧带及十二指肠球后无明显肿大淋巴结，腹部、盆腔、肠系膜根部未见肿大淋巴结及占位病变，胃、小肠及结肠未见明确占位。根据术前影像及术中所见考虑肝癌，遂行肝脏Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ段切除术。解剖标本可见肿瘤内部呈干酪样坏死表现(图2)。术后患者恢复可，顺利出院。术后病理示：Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ段肝组织内见直径约9 cm区域广泛凝固性坏死伴纤维组织增生、慢性炎细胞浸润及较多吞噬色素的组织细胞，可见一直径约2.2 cm区域，镜下为中分化HCC伴大片坏死、纤维组织增生及炎细胞浸润、多核巨细胞反应，残存肿瘤镜下最大直径约1.3 cm，未见明确微血管侵犯(MVI=0)及脉管内瘤栓，肿瘤未侵及肝被膜，结合病史符合治疗后改变；切缘未见癌。慢性胆囊炎，断端未见癌。术后对患者进行随访，定期返院继续结合术后免疫治疗，每次入院均完善AFP相关化验，结果均在正常范围内且水平较低(图3)。

注：a，转化治疗前增强核磁横断面肿瘤表现；b，转化治疗前增强核磁冠状面肿瘤表现；c，转化治疗后增强核磁横断面肿瘤表现；d，转化治疗后增强核磁冠状面肿瘤表现。

注：a，术中切除的肝癌肿瘤标本；b，肿瘤标本切开进行肉眼观察。

图3 AFP水平变化折线图

2 讨论

HCC的高病死率与其确诊时已处于肿瘤晚期密不可分，其治疗方式自然就会比较局限[6-7]。对于一些不可切除的肝段局限型HCC患者，可采取转化治疗来达到肿瘤降期从而实现R0切除的目标。有研究[5,7-8]表明，转化治疗使肿瘤从不可切除达到可切除的成功率在不断提高，不可切除包括外科学上不可切除和肿瘤学(生物学)不可切除，前者包括患者全身情况不能耐受手术、肝功能不能耐受、剩余肝体积不足等，后者指的是技术可切除，但切除以后不能获得比非手术治疗更好的疗效。本例患者考虑到其术后残余肝脏体积不足，手术切除并非首选，故先行转化治疗。晚期HCC转化治疗的具体策略包括系统治疗、局部治疗及对症支持治疗等，具体手段包括肝移植、TACE、肝动脉灌注化疗、立体定向放射治疗、同步放化疗、经动脉放疗栓塞、酪氨酸激酶抑制剂、免疫检查点抑制剂以及各种治疗的联合应用[5,8-10]。有文献[10]表明，采用经动脉栓塞、TACE、经动脉放疗栓塞等局部治疗可以有效改善患者的总生存率，但本例患者并未采取相关局部治疗，其原因在于：(1)患者靶向+免疫联合治疗效果显著，第二次入院后拟靶向+免疫联合TACE综合治疗，入院后查AFP 399.90 ng/mL，CT提示肝右叶占位11.8 cm×8.3 cm，考虑单纯靶向+免疫联合治疗效果显著；(2)动脉栓塞、TACE等局部栓塞治疗最常见的并发症是栓塞后综合征，也包括肝功能失代偿、感染、肺栓塞等[10]，考虑局部治疗相关并发症及相关风险大；(3)TACE与靶向药物联合使用可能有用，但缺乏明确的证据[11-13]。结合上述三点理由，未采取TACE局部治疗，继续应用靶向+免疫联合治疗观察效果。患者口服拮抗肿瘤血管生成剂索拉非尼0.4 g，2次/d后出现间断发热，热峰在37.8 ℃～38.3 ℃，停用索拉非尼后监测患者体温正常，后再次试用索拉非尼0.4 g，2次/d，患者再次出现发热，考虑与应用索拉非尼相关，予以停用一线药物索拉非尼并改为二线药物瑞戈非尼80 mg，1次/d靶向治疗，患者应用瑞戈非尼期间无明显不良反应。查阅相关文献[14-15]显示，单一靶向治疗效果与联合应用免疫抑制剂相比，后者具有病灶缓解率、疾病控制率高等优势，综合考虑后排除免疫相关禁忌，联合应用PD-1抑制剂治疗。经过3个周期的靶向+免疫联合治疗，根据mRECIST标准[16-17]，评价疗效为部分缓解，患者肿瘤明显减小，有文献[18]指出，停药4周后行手术治疗其时机合适，遂该患者选择了此手术时机，停药4周后于2021年7月13日成功行手术治疗。《肝癌转化治疗中国专家共识(2021版)》[8]指出：HBV 相关肝癌患者术前若HBV DNA阳性，无论血清氨基转移酶水平是否升高，建议先予抗病毒及保肝治疗，待肝功能好转后方可手术切除，以提高手术安全性并减少术后肿瘤复发率。本例患者采取靶向+免疫联合治疗的同时，积极抗病毒治疗，术前复查HBV血清学标志物提示HBsAg阴转，已经达到了使手术相对安全的标准。患者术后继续于本院应用靶向+免疫联合治疗，目前复查相关影像学检查及AFP浓度未见明确复发迹象。

近几年，越来越多的靶向+免疫联合治疗使不可切除肝癌的转化治疗取得了很大进展[19-21]。转化治疗衍生于新辅助治疗，目前已成为全球临床工作者与科研工作者的研究焦点[22]，但肝癌转化治疗的具体转化率仍然缺乏相关证据支持，仅有少量肝癌转化治疗的个案报道及经验杂谈。随着治疗手段的不断增多，越来越丰富的转化治疗技术手段将推动中晚期肝癌从姑息向以根治为目的治疗的转化。赵明等[23]认为，转化治疗不一定仅限于临床分期下降，而是通过某种治疗方式的干预使得疾病转变为更加有利于改善预后的治疗方式的运用，从而显著改善患者生存预后。

本例患者靶向+免疫联合转化治疗后成功施行手术治疗，术后半年定期复查，恢复良好。转化治疗是目前针对中晚期肿瘤患者的一套全新方案，越来越多的医生在进行不断地尝试，相信在不久的未来，转化治疗一定会得到临床广泛开展。不过值得注意的是，针对转化治疗后如何选择合适的手术时机，目前尚缺乏大量的临床研究，亟需进一步解决。

伦理学声明：本例报告患者已签署知情同意书。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：李思柔负责查找阅读及总结文献，分析资料，撰写论文; 周元龙、刘珂良、梁志波负责收集病例资料以及指导论文撰写; 李靖华负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。