HBsAg>3000 IU/mL慢性乙型肝炎非优势人群临床治愈2例报告

黄 燕， 张琼月， 罗二平， 赵卫峰， 甘建和

苏州大学附属第一医院 感染病科， 江苏 苏州 215000

2015年，我国《慢性乙型肝炎防治指南》[1]首次提出慢性乙型肝炎(CHB)功能性治愈(临床治愈)的概念，即停止治疗后获得持续的病毒学应答、HBsAg消失、伴ALT恢复正常和肝脏组织学改善。指南明确指出，在治疗过程中，对部分适合的患者应尽可能追求CHB的临床治愈。2019年《慢性乙型肝炎临床治愈(功能性治愈)专家共识》[2]总结出核苷(酸)类似物(NUC)序贯联合免疫调节剂治疗过程中基于HBsAg动态变化的CHB临床治愈路线图，并强烈推荐HBsAg<3000 IU/mL优势人群的治疗方案，但目前针对非优势人群的相关研究证据较少。本文回顾性分析两例CHB 且HBsAg>3000 IU/mL非优势人群经聚乙二醇干扰素α-2b(PEG-IFNα-2b) 180 μg/周治疗出现HBsAg转阴，并且在后续PEG-IFNα-2b延长疗程治疗后实现HBsAg血清学转化达到临床治愈的病例，以期临床针对CHB中HBsAg>3000 IU/mL非优势人群的治疗提供新思路，现报告如下。

1 病例资料

病例1：患者女性，32岁，2014年因生育体检发现HBsAg 9556 IU/mL，HBeAg 809.4 COI；HBV DNA>2×108IU/mL；ALT 80 U/L，AST 47 U/L。既往否认其他病毒性肝炎、肝癌家族史，未检测HBV基因型。2014年5月1日开始口服恩替卡韦(ETV)抗病毒治疗,后因生育要求改为替诺福韦(TDF)，期间HBV DNA控制良好。2018年9月复查HBV DNA低于检测下限，复查HBV血清学标志物：HBsAg 5462 IU/mL，HBeAg 565.6 COI；ALT 21 U/L，AST 28 U/L，患者口服NUC 4年仍未实现HBeAg血清学转化，且HBsAg下降趋势缓慢，排除相关干扰素禁忌证后，自2018年9月—2020年4月使用TDF联合PEG-IFNα-2b 180 μg/周方案抗病毒治疗。治疗24周时，HBsAg 144.9 IU/mL，HBeAg 11.39 COI；治疗48周时，HBsAg 52.92 IU/mL，HBeAg 1.22 COI；因患者治疗24周HBsAg、HBeAg下降幅度超过1 log IU/mL，治疗48周HBsAg、HBeAg下降幅度超过2 log IU/mL，故继续TDF联合PEG-IFNα-2b 180 μg/周方案治疗至80周，复查HBsAg降至0。随后停用NUC，因尚未出现抗-HBs，综合干扰素副作用、经济学等因素，调整方案为单用PEG-IFNα-2b 180 μg/10 d。治疗至104周，抗-HBs达到34.94 IU/L，予停针随访。停针第8周再次复查抗-HBs达500 IU/L(图1)，患者未接受乙型肝炎疫苗辅助治疗，目前仍继续随访中。

图1 患者NUC联合PEG-IFNα-2b治疗方案及HBsAg、HBeAg、抗-HBs血清学变化

病例2：患者女性，30岁，2019年4月体检发现HBsAg 4331 IU/mL，HBeAg 0.133 COI；HBV DNA 1.178×102IU/mL；ALT 12.3 U/L，AST 15.6 U/L，系非活动性HBsAg携带者(inactive hepatitis B surface antigen carriers, IHC)。既往否认其他病毒性肝炎、肝癌家族史，未检测HBV基因型，未行抗病毒治疗。由于患者有较为强烈的治愈乙型肝炎的诉求，遂自2019年5月15日开始单用PEG-IFNα-2b 180 μg/周治疗。24周HBsAg降至88.08 IU/mL，下降幅度超过1 log IU/mL， 67周HBsAg转阴，抗-HBs 178.4 IU/L。因考虑到干扰素副作用及经济学等因素，调整治疗方案为PEG-IFNα-2b 180 μg/10 d。75周抗-HBs已迅速上升至732.6 IU/L，遂予停药。停药14周抗-HBs上升至1000 IU/L(图2)，患者未接受乙型肝炎疫苗辅助治疗，目前继续随访中。

图2 患者PEG-IFNα-2b治疗及HBsAg、抗-HBs血清学变化

2 讨论

HBV感染是严重的全球公共卫生问题，面对全球众多HBV感染者及肝硬化、肝癌等发生的风险，追求CHB临床治愈是目前慢性乙型肝炎的理想治疗目标。2019年《慢性乙型肝炎临床治愈(功能性治愈)专家共识》[2](以下简称2019共识)总结出NUC序贯联合免疫调节剂治疗过程中基于HBsAg动态变化的CHB临床治愈路线图，强烈推荐HBsAg<3000IU/mL优势人群的治疗方案。目前已有的研究显示，不同基线HBsAg水平与临床疗效相关。Chan等[3]研究显示NUC经治CHB患者序贯PEG-IFNα-2a治疗基线HBsAg<1500 IU/mL、<500 IU/mL的患者HBsAg阴转率分别为20%、50%；胡鹏等[4]的New Switch 研究同样显示，基线 HBsAg<1500 IU/mL且治疗24周时HBsAg<200 IU/mL的患者治疗结束后可获得较高的HBsAg清除率。以上研究结果均进一步说明了基线及治疗后HBsAg 水平对于序贯/联合PEG-IFN治疗的影响，与侯金林等[5]专家意见一致。

本研究中两例患者均为青年女性，初始治疗基线HBsAg均>3000 IU/mL，根据2019年专家共识[2]认为是CHB非优势人群，但在后续PEG-IFNα-2b治疗过程中，14周、24周时检测HBsAg均较前下降>1 log IU/mL。

2017年美国肝病年会上，宁琴教授团队[6]研究汇报中指出，“12周/24周HBsAg下降>1 log IU/mL患者是实现临床治愈的优势人群”，正是参考12周/24周HBsAg下降幅度这一判断指标，笔者继续使用PEG-IFNα-2b巩固治疗，并最终出现HBsAg血清学转化，实现临床治愈。虽然侯金林等[5]专家提出，符合PEG-IFNα适应证的人群有限，基于PEG-IFNα治疗方案的获益人群在总体CHB人群中所占的比例相对较低。但有关研究分析显示，NUC经治患者数量巨大，我国NUC治疗大于1年后HBsAg≤1500 IU/mL的CHB优势患者有569万～853万[7]。IFN治疗后HBsAg下降，增加了HBsAg低水平人群的构成比[8]，且目前提出的“定目标不定疗程”的治疗策略，建议采用NUC长期维持治疗，PEG-IFN分阶段使用的方法，逐步降低HBsAg水平，每一阶段晋升优势患者比例，最终提升HBsAg清除率。因此，对于HBsAg>3000 IU/mL非优势人群的治疗不应一味采取消极态度。另外，早期针对HBeAg阴性CHB患者的研究[5]发现，基于PEG-IFNα治疗96周HBsAg清除率显著高于48周。2019年《慢性乙型肝炎防治指南》[9]及《慢性乙型肝炎临床治愈(功能性治愈)专家共识》[2]的推荐意见中均提出PEG-IFNα治疗可根据病情需要延长疗程。最近发表的几项研究[10-12]也均证实，根据患者个体化应答情况，适当延长基于PEG-IFNα标准疗程可帮助CHB患者获得更高的临床治愈率，其中优势患者延长疗程后的临床治愈率也显著升高。本文两例患者虽都在延长疗程治疗中获益，但个体化的治疗至关重要，需密切检测HBsAg、抗-HBs滴度变化，并根据临床反应决定是否延长疗程及PEG-IFN使用剂量。PEG-IFNα主要通过肝脏代谢，有抑制HBV复制、增强巨噬细胞活力及淋巴细胞对靶细胞的细胞毒性等免疫调控作用[13]。研究[14]显示以 PEG-IFN为基础的抗病毒治疗可诱导HBV特异性T淋巴细胞的恢复、增强CHB患者自然杀伤(NK)细胞的百分比和功能，PEG-IFN治疗可促进CD56brihgtNK细胞的功能恢复并通过细胞溶解/非细胞溶解途径促进HBsAg和cccDNA清除。在 PEG-IFN 治疗的早期(24周)，CD4+T淋巴细胞、CD8+T淋巴细胞、CD4/CD8比值以及调节性T淋巴细胞的动态变化与早期应答的实现密切相关[15]。故对免疫功能的动态监测有重要意义。

临床研究[16]显示，180 μg PEG-IFNα-2a/2b经皮下注射，其血浆治疗浓度可维持80～168 h。本研究两例患者均经PEG-IFNα-2b 180 μg/周抗病毒治疗，期间不良反应均主要为白细胞减少、严重脱发，白细胞减少等经对症治疗有所缓解，HBsAg阴转后，综合经济学效应及不良反应，调整方案为PEG-IFNα-2b 180 μg/10 d，后期病例1患者延长疗程24周停药，病例2患者仅6周后停药，抗-HBs水平便快速上升，这与患者是否经治及基线HBsAg水平可能相关。故个体化的治疗仍为关键。

除了延长疗程，多项研究也观察到了停药随访期间血清学转化率的升高。Han等[17]发现，基于PEG-IFNα治疗48周后随访1年，发现HBeAg血清学转换率从治疗结束时的17.7%提高至38.7%。Sun等[18]的研究显示，基于PEG-IFNα治疗结束时未获得HBeAg血清学应答和联合应答的患者中分别有18.2%和15.4%在随访期间获得了HBeAg血清学应答率和联合应答率。还有研究[19]发现，完整PEG-IFNα治疗疗程的患者，其中7.4%(8/122)的患者获得了停药后HBsAg清除。病例1也观察到了相似结果，停针第8周抗-HBs上升至500 IU/mL，期间患者并未接种乙型肝炎疫苗，故考虑系长效干扰素的后效应所致。

侯金林等[5]专家提出大多数非优势人群的长期获益还缺乏证据。然而，早期已有多项研究[19-20]证实，IFNα治疗可显著降低CHB患者的远期肝癌发生风险。基于PEG-IFNα的优化治疗方式可大大提高CHB患者HBsAg清除率且显著高于NUC。近期也有多项研究[21-22]显示基于PEG-IFNα治疗的CHB患者，无论是否获得HBsAg清除，这部分人群远期结局发生风险均会显著降低，尤其表现为肝组织学显著改善。本研究中患者仍在持续随访中，以期通过长期随访获得更多PEG-IFN治疗非优势人群的有效性、安全性等相关证据。

目前，CHB临床治愈的最佳治疗时间和疗程尚未达成共识，这可能与目前不同研究中所讨论的优势人群的具体特征不完全一致相关，因此优势人群的具体定义也在不断的摸索和更新中，对于各指标具体cut-off值的共识及不同cut-off值下的疗程预测仍需要更多研究来进行探索和验证。因此，个体化的治疗仍为关键。

伦理学声明：本报告所有患者均已知情同意。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：黄燕、罗二平负责课题设计，资料分析，撰写论文；黄燕、张琼月参与收集数据，修改论文；甘建和、赵卫峰负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。