肺炎克雷伯菌肝脓肿的临床特征及预后影响因素分析

丁 蕊， 谢 雯， 刘丽改， 王 琦， 曹 颖

首都医科大学附属北京地坛医院 肝病一科， 北京 100015

肝脓肿是由于细菌、真菌或寄生虫感染后导致的肝实质化脓性病灶。不同地区的患病率为 8/100万～22/100万[1-2]。近来研究[3-4]显示，肺炎克雷伯菌(Klebsiellapneumonia, KP)已逐渐取代大肠埃希菌，成为肝脓肿最常见的致病菌，在亚洲人群中有报道[5]可达80%以上。KP可引起尿路感染、医院获得性肺炎、肝脓肿、败血症，甚至脓毒性休克，致死率高[6]。本研究通过回顾性分析病原学阳性的肝脓肿患者，比较KP与非KP肝脓肿患者的临床、影像等特点，探讨肝脓肿预后的影响因素，以期为临床医生提供KP肝脓肿诊治经验及预后评估。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2010年1月—2020年1月在本院住院的肝脓肿患者临床资料。纳入标准：(1)具有肝脓肿的临床表现如发热、寒颤、右上腹疼痛等；(2)影像学检查(超声/CT/MRI)提示具有肝脓肿表现；(3)血培养或脓液培养提示病原微生物为阳性。排除标准：(1)年龄<18岁；(2)临床数据不完整；(3)继发性化脓性肝脓肿，如继发于异物的化脓性肝脓肿。根据病原学结果将患者分为KP组及非KP组。

1.2 研究方法 临床指标收集：记录患者年龄、性别、基础疾病、入院48 h内的实验室生化、脓肿影像学特点、治疗方式等，同时记录患者住院后30 d内的转归。采用美国BD BACTEC 9240全自动血培养仪、美国BDPhoenixTM-100 全自动微生物细菌鉴定药敏分析仪对肝脓肿患者血液或脓液标本进行病原微生物培养及鉴定。预后判断标准：以患者入院后30 d内的转归为观察终点，痊愈：症状、体征消失，脓肿完全吸收；好转：症状、体征好转，影像学提示脓腔缩小；无效：症状、体征无明显好转，脓肿大小无明显变化或增大。痊愈及好转为视为好转组，无效及死亡视为非好转组。

2 结果

2.1 病原学结果 共纳入肝脓肿患者89例。单纯血培养阳性37例(41.6%)，单纯脓液培养阳性44例(49.4%)，脓液及血培养均阳性且为同一菌种8例(9.0%)。其中KP组48例(53.9%)，为本研究中肝脓肿患者最常见的病原微生物，其次为大肠埃希菌(11/89，12.4%)、屎肠球菌(6/89，6.7%)、阴沟肠杆菌(5/89，5.6%)、金黄色葡萄球菌(5/89，5.6%)、溶血不动杆菌(3/89，3.4%)、海氏肠球菌(2/89，2.2%)、沙门杆菌(2/89，2.2%)、表皮葡萄球菌(1/89，1.1%)、结核杆菌(1/89，1.1%)、布氏杆菌(1/89，1.1 %)、嗜麦芽寡单胞菌(1/89，1.1%)、铜绿假单胞菌(1/89，1.1%)、拟脆弱杆菌(1/89，1.1%)、卟啉单胞菌(1/89，1.1%)(图1)。

图1 89例病原学阳性肝脓肿患者病原学分布

2.2 KP组与非KP组患者一般情况比较 两组患者在性别、年龄上差异无统计学意义(P值均>0.05)。在基础疾病方面，KP组患者合并2型糖尿病、高血压、脂肪性肝病比例明显高于非KP组患者，但合并HIV、胆囊结石、恶性肿瘤病史比例明显低于非KP组患者(P值均<0.05)。共5例患者在入院后30 d内发生死亡，均为非KP组患者，病死率高于KP组患者(P=0.042)(表1)。

表1 KP组与非KP组患者基本资料比较

2.3 KP组与非KP组患者临床资料比较 本研究中所有患者均在入院48 h内接受腹部超声检查，结果显示，两组患者病灶均以单发、肝右叶为主，KP组病灶直径大于非KP组患者(P=0.021)，两组患者的气腔形成、腹腔积液、脾肿大发生率差异无统计学意义(P值均>0.05)。KP组患者白细胞计数、血红蛋白浓度、ALT、纤维蛋白原、C反应蛋白、降钙素原水平均较非KP组更高(P值均<0.05)(表2)。

表2 KP组与非KP组患者肝脓肿影像学资料及实验室指标比较

2.4 肝脓肿患者预后不良的危险因素分析 89例患者中，共有61例(68.5%)肝脓肿患者接受了超声引导下脓液抽吸/引流，其中11例(12.4%)患者需要重复抽吸/引流。15例(16.9%)患者接受腹腔镜下肝脓肿开窗引流术，13例(14.6%)患者接受单纯抗生素治疗。截至入院后30 d内，痊愈2例(2.3%)，好转72例(80.9 %)，无效10例( 11.2%)，死亡5例(5.6 %)。多因素logistic回归分析结果显示，合并脓毒症、肺部感染、低蛋白血症是肝脓肿患者预后不良的独立危险因素，超声引导下穿刺引流是肝脓肿患者预后较好的独立保护因素，差异均有统计学意义(P值均<0.05)(表3)。

表3 肝脓肿预后影响因素的多因素logistic回归分析

2.5 Nomogram模型构建及其预测性能评估、决策曲线分析 根据多因素logistic分析结果，将是否合并肺部感染、脓毒症、超声引导下穿刺术治疗、血清白蛋白作为构建预测肝脓肿预后的Nomogram模型指标(图2)。内部验证结果显示，C-index高达0.883，且校准曲线与理想曲线拟合较好(图3)，表明该模型对好转与非好转患者之间的区分能力较好。并且Hosmer-Lemeshow检验结果提示P=0.211 8(>0.05)，提示本预测模型拟合优度较高。DCA显示，在0.4～0.8的阈概率之间本模型的净获益明显高于其他3个指标，提供了附加临床收益(图4)。

图2 基于logistics回归模型绘制的Nomogram列线图

图3 Nomogram模型校准曲线

图4 Nomogram模型DCA

3 讨论

肝脓肿作为一种相对少见的感染性疾病，病死率可达2%～19%[2,7]，其致病菌种类在全球范围内的报道也各不相同，并且随着时间推移而有所变化。既往报道[8]中，肝脓肿常见的病原体多为链球菌、厌氧菌和革兰阴性菌，如大肠埃希菌。但近来研究[9-10]显示，KP已逐渐在全球范围内成为化脓性肝脓肿最常见的致病菌。本研究中肺炎克雷伯氏菌占病原学阳性的肝脓肿53.9%(48/89)，与国内外的研究结果基本一致[7,11]。因此，总结KP患者与非KP患者临床特点的比较对早期及时有效治疗具有指导意义。

本研究显示，KP组患者合并糖尿病、高血压病、脂肪性肝病比例高于非KP组，与近期一些研究[12-13]结果一致。糖尿病是KP肝脓肿患者的易感因素，欧美人群报道的患病率约15.2%～40%[14-15]，亚洲人群中以我国台湾地区报道[16]的相对较高，可达 61.0%～78.4%。本研究中，56.3%的KP肝脓肿患者合并糖尿病，与姚娜等[17]报道的结果基本一致。血糖控制欠佳可能会选择性损害KP中K1和K2荚膜血清型的中性粒细胞吞噬功能[16,18-19]，导致糖尿病患者KP肝脓肿相对较高的发生率。目前对于KP肝脓肿与高血压或脂肪肝之间的潜在关联研究有限。Qian等[20]对21年间的KP相关肝脓肿患者特点总结也提示，KP患者合并脂肪肝及高血压比例更高，提示KP感染与代谢相关疾病之间可能存在潜在联系，具体的机制仍需更深入研究[21]。积极控制血糖及代谢指标可能有助于减少KP肝脓肿的发生。本研究显示，KP组合并HIV感染明显低于非KP组。国内蔡妙甜等[22]亦发现HIV感染者肝脓肿病原体以非KP为著。病原菌谱的不同可能与HIV本身传播途径有关，且HIV患者的免疫低下状态可能使其容易合并多种机会性感染[23]。本研究发现，KP组患者恶性肿瘤病史较非KP组患者少，差异有统计学意义，与Qian等[20]的研究结果一致。实验室指标方面，KP组患者白细胞、血红蛋白、C反应蛋白、纤维蛋白原、ALT、降钙素原水平均高于非KP组患者，提示KP组患者炎症反应相关指标更为显著。目前对于KP组患者实验室化验指标的特点研究结果各异，有待更多、更大样本验证。

本研究显示，在入院后30 d内死亡共5例(5.6%)，病死率与Neill等[24]的报道基本一致，且均为非KP组患者，其病死率明显高于KP组患者，与Yang等[9]报道结果一致。此外，本研究中KP组与非KP组患者病死率均低于Yang的研究结果(0 vs 4.1%,12.2% vs 20.8%)，也提示随着临床综合治疗的进展，肝脓肿患者目前有更多的机会接受更为积极、有效的治疗[24]。

因研究人群、病情、病原分布等不同，肝脓肿预后的危险因素目前尚无统一结论。本研究多因素分析发现，合并脓毒症、肺部感染以及低蛋白血症是肝脓肿患者预后欠佳的独立影响因素，超声引导下穿刺治疗是肝脓肿患者预后较好的预测因素。Li等[25]研究发现，合并脓毒症的肝脓肿患者合并临床并发症概率更大、临床预后更差。肺部感染作为肝脓肿常见并发症，尤其在KP相关肝脓肿患者中报道常见，本研究中有20.2%(18/89)的患者合并肺部感染，与程颖等[26]报道相似。在肝脓肿患者中，由于炎症消耗、发热导致的高代谢状态、炎症因子引起的肝脏合成白蛋白功能抑制、严重感染等因素使得白蛋白由血液渗出到炎症周围组织增多，并且由于患者饮食摄取蛋白质不足等原因，部分患者可出现白蛋白下降的临床特点，血清白蛋白通常被认为是营养评估的临床监测工具，低白蛋白血症与感染相关死亡风险的增加呈线性相关[27]。美国外科感染学会和美国传染病学会的指南[28]提示低白蛋白血症是腹腔感染控制失败的预测因子。超声引导下穿刺治疗肝脓肿已成为肝脓肿主要治疗方法，可用于外科手术引流的替代方案，成功率高、创伤轻[29]。本研究中，肝脓肿平均直径7.6 cm，最大直径可达16.3 cm，单纯内科抗感染治疗效果欠佳、治疗周期延长，及时、有效的脓液抽吸有利于迅速减少感染性病灶。

本研究利用是否合并脓毒症、肺部感染以及血白蛋白水平、是否接受超声引导下穿刺治疗4个指标构建了肝脓肿住院后30 d内的预后预测Nomogram模型，C-index为0.886，表明该模型预测性能较好。校准图也显示预测风险与实际风险的较好一致性。并且经过DCA验证该模型提供较好的临床净收益。因此，期待本Nomogram模型可以为肝脓肿患者预后提供有效的临床指导，为患者治疗过程提供参考。

本研究为单中心、回顾性研究，样本量较少，可能存在病例选择偏倚，且缺乏系统的前瞻性数据及外部验证。此外，本研究中病原学标本来自患者血液或脓液，检测标本不统一可能导致一定的误差。下一步的研究可继续收集本中心或多中心更大样本数据，并对列线图进行外部验证，加强其可信度。

伦理学声明：本研究方案于2021年3月2日经由首都医科大学附属北京地坛医院伦理委员会批准，批号：伦研字(2021)第(006)-01号。

利益冲突声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突。

作者贡献声明：谢雯负责课题设计，拟定写作思路；丁蕊负责资料收集，文章撰写；王琦负责指导撰写文章；刘丽改、曹颖负责收集数据，资料分析。