强脊补肾汤联合西药治疗强直性脊柱炎疗效及对血清IL-23、IL-17、Th17/Treg的影响

刘芳宏,王 涛,曹向辉,韩志杰,商振国,孙建威

(1. 华北医疗健康集团峰峰总医院,河北 邯郸 056200;2. 邯钢医院,河北 邯郸 056001)

脊柱炎也称为脊柱关节炎、脊柱关节病，是一种主要累及脊柱及外周关节、韧带和肌腱的慢性炎症性风湿病。强直性脊柱炎(AS)是脊柱炎的一种，作为一种慢性进行性脊柱炎症，AS属于多基因遗传病，其发病也可能与一些细菌感染有关[1-2]。AS病变主要侵犯骶髂关节、脊柱关节、椎旁软组织和周围关节，患者主要表现为腰痛、膝痛和踝痛，可伴有晨僵及臀部、肩部、外周关节和手指/脚趾的炎症。此外，部分患者还伴有关节外表现，如急性前葡萄膜炎和炎症性肠病(IBD)[3-4]。由于AS发病隐匿，初期无明显症状，但随着病程迁移，致残率随之升高，且由于该病病程漫长，预后较差，故严重影响患者生活质量。目前临床上针对AS的治疗药物主要有非甾体类抗炎药物、免疫抑制剂等，虽取得一定疗效，但长期服用易引起不良反应[5-6]。近年来中医对AS的理论研究较为深入且临床治疗效果较为显著，有望成为AS治疗的新方向[7]。基于此，本研究观察了西医治疗同时加用强脊补肾汤治疗AS的疗效，并从免疫炎症角度探讨了其可能作用机制，现报道如下。

1 资料与方法

1.1诊断标准 ①西医诊断标准参照《强直性脊柱炎诊断及治疗指南》[8]且根据X射线、CT、MRI等影像学确诊。②中医诊断标准参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[9]，辨证为肾虚寒湿证。主症为腰膝沉重冷痛，晨僵，活动受限，畏冷肢凉；次症为四肢不温，疲倦乏力，面色淡白无华，尿少便溏；舌脉：舌红、苔白腻，脉濡缓。

1.2纳入标准 ①符合中西医AS诊断标准；②年龄20～68岁；③满足药物治疗适应证，且无药物过敏史；④基线资料和随访资料完善。

1.3排除标准 ①严重肝肾功能不全者；②对研究药物过敏者；③精神障碍或血液系统疾病者；④认知功能障碍者；⑤伴有其他风湿类疾病者；⑥不能配合治疗或基线资料、随访资料不全者。

1.4一般资料 选取2020年3月—2021年3月在华北医疗健康集团峰峰总医院治疗的84例AS患者，随机分为2组：对照组42例，男23例，女19例；年龄22～65(34.6±3.5)岁；病程2～10(6.26±1.25)年；分期：早期16例，中期20例，晚期6例。研究组42例，男22例，女20例；年龄20～68(35.5±2.6)岁；病程1～12(5.96±1.22)年；分期：早期14例，中期23例，晚期5例。2组患者年龄、性别、病程等比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。本研究符合有关学术和伦理道德规范。

1.5治疗方法 对照组口服美洛昔康分散片(江苏亚邦爱普森药业有限公司，国药准字H20010108，规格：7.5 mg/片)，开始用量为15 mg/次，1次/d，疼痛缓解后7.5 mg/次，1次/d；口服柳氮磺吡啶片(上海信谊天平药业有限公司，国药准字H31020557，规格：0.25 g/片)，1.0 g/次，2次/d。研究组在对照组基础上口服强脊补肾汤，组方：川续断30 g、桑寄生30 g、骨碎补30 g、补骨脂20 g、金毛狗脊30 g、鹿衔草15 g、菟丝子20 g、川牛膝15 g、炒薏苡仁30 g、知母10 g、当归12 g、制没药10 g、川芎20 g、威灵仙20 g、独活10 g、甘草6 g。水煎，每天1剂，早晚温服。2组均连续治疗12周。

1.6观察指标

1.6.1中医症状积分 治疗前后参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[9]，根据主、次症轻重分别记0，2，4，6分和0，1，2，3分，分数越高表示症状越重。

1.6.2巴氏强直性脊柱炎活动指数(BASDAI)评分BASDAI量表由疲乏、中轴及外周关节疼痛、晨僵和肌腱端痛等组成，总分50分，评分越高表示脊柱炎活动性越高。

1.6.3巴氏功能活动指数(BASFI) BASFI量表由穿衣、站立、上楼梯、弯腰、体力活动、家务等组成，总分 0～100分，评分越高表示脊柱功能越差。

1.6.4免疫炎症指标 2组患者分别于治疗前后清晨空腹静脉采血5 mL，经3 500 r/min离心分离血清，采用ELISA法检测血清中白细胞介素-23(IL-23)、白细胞介素-17(IL-17)水平，采用流式细胞术检测辅助性17细胞(Th17)、调节性T细胞(Treg细胞)百分比。

1.6.5临床疗效 治疗12周后，参照文献[10]拟定疗效评价标准。显效：临床症状显著改善，BASDAI、BASFI改善>50%；有效：临床症状部分改善，BASDAI、BASFI改善20%～50%；无效：症状未见明显改善甚至加重，BASDAI、BASFI改善<20%。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

1.6.6不良反应 统计2组患者治疗期间恶心、呕吐、腹泻、肝肾功能异常等不良反应发生情况。

2 结 果

2.12组治疗前后中医症状积分比较 治疗后，2组患者中医症状总积分均较治疗前明显降低(P均<0.05)，且研究组明显低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组强直性脊柱炎患者治疗前后中医症状积分比较分)

2.22组治疗前后 BASDAI、BASFI评分比较 治疗后2组患者BASDAI、BASFI评分均明显降低(P均<0.05)，且研究组均明显低于对照组(P均<0.05)。见表2。

表2 2组强直性脊柱炎患者治疗前后BASDAI、BASFI评分比较分)

2.32组治疗前后血清IL-23、IL-17水平比较治疗后，2组患者血清IL-23、IL-17水平均较治疗前明显降低(P均<0.05)，且研究组均明显低于对照组(P均<0.05)。见表3。

表3 2组强直性脊柱炎患者治疗前后血清IL-23、IL-17水平比较

2.42组治疗前后Th17、Treg细胞比率比较 治疗后，2组患者Th17细胞比率均较治疗前明显降低(P均<0.05)，Treg细胞比率均较治疗前明显升高(P均<0.05)，且研究组上述指标改善情况明显优于对照组(P均<0.05)。见表4。

表4 2组强直性脊柱炎患者治疗前后Th17、Treg细胞比率比较

2.52组临床疗效比较 治疗12周后，研究组总有效率为90.5%(38/42)，对照组为73.8%(31/42)，研究组总有效率显著高于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 2组强直性脊柱炎患者治疗12周后临床疗效比较

2.62组患者安全性评价 对照组出现消化系统症状2例，研究组出现消化系统症状1例，2组患者在治疗期间均未发生其他严重不良反应事件。

3 讨 论

AS是一种慢性免疫介导的炎症性关节炎，其通常发生于30岁左右的男性，主要影响中轴骨骼和骶髂关节。AS的典型特征是骨形成与骨吸收共存，研究发现IL-23/17炎症轴是AS发病机制中的关键环节，可直接诱导成骨细胞生成，导致骨强直[11]。促炎细胞因子IL-17、IL-23主要由Th17细胞、树突细胞和其他免疫细胞产生，这些细胞因子在AS中高度表达，并且与向成熟成骨细胞的快速分化有关[12]。人类Th17细胞的分化可能由IL-23、TGF-β和IL-1β等炎症细胞因子触发，分化的免疫细胞进一步生成IL-17A、IL-17F、IL-22、IL-26。研究证实IL-23/IL-17通路功能障碍与包括银屑病、炎症性肠病、类风湿关节炎和脊柱关节病等在内的多种人类免疫疾病密切相关[13]。此外，最新研究表明通过阻断IL-23/IL-17通路可有效治疗AS，有望成为靶向治疗AS的新途径。在AS中，分化的T淋巴细胞可以产生IL-17，然后触发破骨细胞活化，从而抑制骨再生。此外，淋巴细胞在暴露于IL-23时可以产生IL-22以刺激骨增殖。这个过程可以解释AS患者骨侵蚀和骨形成并存的原因[14]。Treg细胞与Th1、Th17等效应细胞之间的相互作用对于维持有效免疫效应与病理损伤之间的平衡非常重要。Th17/Treg失衡已被证明与AS在内的多种自身免疫性疾病的发生和发展有关[15]。

AS可归属于中医学“痹证”范畴，属本虚标实之证，多因肾虚阳气不足或寒湿外邪侵肾所致[16]。强脊补肾汤方中续断甘温助阳，辛以散瘀，兼有补益肝肾、强健壮骨、通利血脉之功。现代药理研究发现续断具有促进骨损伤愈合的作用，水煎液对骨损伤愈合有促进作用，且随剂量增加作用增强，总皂苷是其促进骨损伤愈合作用的活性成分[17]。桑寄生祛风湿、补肝肾、强筋骨，与续断配伍，可增强补益肝肾的作用。骨碎补苦温入肾，能温补肾阳，强筋健骨，药理研究发现骨碎补能促进骨钙吸收，提高血钙磷水平，有利于骨折愈合，延缓骨细胞变性；此外，骨碎补双氢黄酮苷有明显的镇静、镇痛作用[18-19]。补骨脂辛苦大温，补肾壮阳，温脾止泻，与骨碎补配伍，共奏补肾活血之功。菟丝子长于补肝肾，固冲任，与补骨脂配伍，可增强补肾固精的作用。金毛狗脊苦温能温散风寒湿邪，甘温以补肝肾、强腰膝、坚筋骨，能行能补，对肝肾不足，兼有风寒湿邪之腰痛脊强、不能俯仰者最为适宜。鹿衔草味苦能燥，味甘能补，既能祛风湿，又能入肝肾而强筋骨，与骨碎补合用，有补肾、强筋骨、祛风湿之功，能促进机体代谢，抑制退行性病变。川续断、桑寄生、补骨脂、骨碎补、菟丝子、金毛狗脊、鹿衔草合用补益肝肾、壮督通督为君药。川牛膝善于活血通络、祛风湿、利关节。炒薏苡仁性偏平和，长于健脾止泻、解毒散结。没药苦泄，以活血散瘀为要，长于散瘀，破泄力胜，善治各种瘀血阻滞之痛症，如跌打损伤。没药长于活血散瘀止痛；延胡索善于活血行气止痛，两药伍用，活血散瘀、行气止痛功效显著。川芎其性善散，又走肝经，为气中之血药，可活血行气止痛，现代药理研究发现其可加速骨折局部血肿的吸收，促进骨痂形成[20]。独活辛香走窜，能除伏风、胜湿气、通经络、止疼痛、益肾而壮筋骨，适用于肝肾不足或风湿侵袭经络之腰膝酸痛、关节屈伸不利。威灵仙辛散善走，性温通利，能通行十二经，可祛风湿，通经达络，与骨碎补配伍，祛风湿、止痹痛效增。没药、川芎、川牛膝、炒薏苡仁、独活、威灵仙合用祛风散寒除湿力强，共为臣药。知母味苦甘而性寒质润，兼入肾经而能滋肾阴、泻肾火、退骨蒸，用治阴虚火旺所致骨蒸潮热。当归长于养血柔肝、行血止痛。甘草益气补中，缓急止痛，调和药性。当归、知母、甘草合用可防止以上诸药辛燥耗伤津液阴血，共为佐药。诸药合用，共奏补益肝肾、活血通督之功效。

本研究结果显示，治疗后研究组患者中医症状积分、BASDAI评分、BASFI评分及血清IL-23、IL-17水平和Th17细胞比率均明显低于对照组，Treg细胞比率和治疗总有效率明显高于对照组。提示相较于单一疗法，强脊补肾汤联合常规西药可更有效地缓解AS患者临床症状，提高患者活动功能，作用机制可能与抑制IL-23/IL-17炎症轴激活，调节患者Th17/Treg免疫失衡有关。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。