扶正祛邪方联合靶向治疗晚期非小细胞肺癌疗效及对免疫功能的影响

徐 静，朱为康，郭 鹏，陆俊骏，滕文静，李 雁

(上海市中医医院，上海 200000)

肺癌是我国发病率和病死率最高的一类肿瘤疾病，其主要分为小细胞肺癌及非小细胞肺癌，后者约占80%，是造成肺癌患者死亡的主要原因[1-2]。临床治疗非小细胞肺癌以手术、放化疗、靶向治疗为主，化疗是最常用的治疗手段，但可损伤免疫系统，导致机体免疫功能下降，免疫监视功能降低，降低机体抗肿瘤能力[3]。中医认为非小细胞肺癌的病机为机体正气亏虚，脏腑功能失调，邪聚于胸中，导致气道壅塞，正邪相搏，邪不胜正，遂成结块。中医治疗当以健脾益气、消肿散结、扶正祛邪为主要原则，以达到“正气内守、阴平阳秘”的目的[4]。扶正祛邪方是上海市中医医院肿瘤科李雁主任根据几十年的临床经验而拟定的治疗晚期非小细胞肺癌的验方，本研究观察了该方联合化疗与单纯化疗治疗EGFR基因突变型非小细胞肺癌的疗效及对免疫功能的影响，旨在验证该方的运用价值，为临床应用提供循证证据。

1 资料与方法

1.1纳入标准 ①确诊非小细胞肺癌[5]；②符合气阴两虚证的标准[6]，主症包括咳嗽、咳痰、神疲乏力、汗出气短，次症包括口干咽燥、纳呆、潮热、胸胁胀满、形体消瘦，舌红苔白，脉细数；③临床TNM分期为Ⅳ期,EFGR基因突变型；④年龄18～80岁；⑤卡氏评分(KPS)不低于60分；⑥预计生存期不低于6个月；⑦本人在知情后同意参加研究，签署知情同意书，依从性好。

1.2排除标准 ①伴其他原发癌及有严重并发症者；②癌症已发生了复发、转移者；③近1个月内进行过放化疗或正在接受其他药物干预者(包括其他中药饮片、靶向药物)；④本身有精神疾病者；⑤对研究用药过敏者；⑥脏器功能衰竭者；⑦治疗过程中出现不能耐受或严重不良反应，医生判断需中止试验者；⑧未按规定用药，无法判断疗效者；⑨主动要求中止试验者。

1.3一般资料 选取2019年3月—2021年9月在上海市中医医院就诊且符合上述纳入标准的86例TNM分期Ⅳ期EGFR基因突变型非小细胞肺癌患者，按照随机数字表法分为2组，每组43例。治疗组中男28例，女15例；年龄45～77(60.1±4.9)岁；病变部位：左侧17例，右侧19例，双侧7例；病理类型：腺癌39例，鳞癌3例，腺鳞癌1例。对照组中男24例，女19例；年龄46～75(60.0±4.7)岁；病变部位：左侧19例，右侧18例，双侧6例；病理类型：腺癌40例，鳞癌2例，腺鳞癌1例。2组基线资料比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。本研究经上海市中医医院伦理委员会审核通过(2019SHL-KYYS-65)。

1.4治疗方法 对照组：厄洛替尼片(Delpharm Milano S.r.l.，国药准字HJ20170143，规格：150 mg/片)口服，每次150 mg，每日1次。治疗组：厄洛替尼片用法同对照组，同时给予扶正祛邪方治疗，组方：生黄芪30 g、焦白术12 g、白茯苓15 g、北沙参30 g、天冬15 g、麦冬15 g、石见穿15 g、石上柏30 g、白花蛇舌草30 g、夏枯草15 g、海藻15 g、昆布12 g，水煎，1剂/d，分2次口服。2组均以21 d为1个疗程，连续治疗3个疗程，随访至靶病灶进展。

1.5观察指标

1.5.1临床疗效 根据WHO实体瘤标准[7]评定2组肿瘤治疗效果。完全缓解：病灶消退持续4周以上；部分缓解：病灶缩小不低于1/2；稳定：肿瘤病灶缩小低于1/2或增大低于1/4；进展：肿瘤病灶增大不低于1/4。完全缓解+部分缓解为疾病控制，完全缓解+部分缓解+稳定为疾病控制。

1.5.2生活质量 治疗前后进行KPS评分，依据KPS评分变化评估患者的生活质量，总分为0～100分。KPS评分增加≥10分为提高，提高和降低不足10分为稳定，降低≥10分为下降。提高+稳定为改善。

1.5.3血清肿瘤标志物水平 采集2组患者治疗前后晨起空腹时的肘正中静脉血，使用全自动生化分析仪(西门子Viva-proE型)运用酶联免疫吸附法检测血清细胞角蛋白19片段(CY-211)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、鳞状细胞癌相关性抗原(SCC)水平，试剂盒由上海双赢生物公司生产。

1.5.4免疫功能指标 采集2组患者治疗前后晨起空腹时的肘正中静脉血，运用流式细胞仪(Beckman贝克曼库尔特CytoFLEX LX型)测定T细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+和NK细胞百分比。

1.5.5不良反应 依据WHO抗癌药物毒性反应分度标准[8]评估患者治疗期间皮疹、腹泻、胃肠道异常、肝功能异常等不良反应发生情况。

1.6统计学方法 采用SPSS 25.0软件分析数据。计数资料组间率的比较采用2检验，等级资料采用秩和检验；计量资料满足正态分布且方差齐，以表示，组间比较进行独立样本t检验，组间治疗前后比较进行配对t检验。P<0.05代表差异有统计学意义。

2 结 果

2.12组治疗效果比较 2组疾病缓解率比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗组疾病控制率明显高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组TNM分期Ⅳ期EGFR基因突变型非小细胞肺癌患者治疗3个疗程后效果比较 例(%)

2.22组生活质量比较 治疗后治疗组生活质量改善率明显高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组TNM分期Ⅳ期EGFR基因突变型非小细胞肺癌患者治疗3个疗程后生活质量比较 例(%)

2.32组肿瘤标志物水平比较 2组治疗后血清CY-211、NSE、SCC水平均明显低于治疗前(P均<0.05)，且治疗组治疗后各标志物水平均明显低于对照组(P均<0.05)。见表3。

表3 2组TNM分期Ⅳ期EGFR基因突变型非小细胞肺癌患者治疗前后血清CY-211、NSE、SCC水平比较

2.42组T细胞亚群和NK细胞百分比比较 与治疗前比较，治疗后治疗组CD3+、CD4+及NK细胞百分比均明显升高(P均<0.05)，CD8+百分比明显降低(P<0.05)，对照组CD3+、CD4+、CD8+及NK细胞百分比均无明显变化(P均>0.05)；治疗后组间比较，治疗组CD3+、CD4+及NK细胞百分比明显高于对照组(P均<0.05)，CD8+百分比明显低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组TNM分期Ⅳ期EGFR基因突变型非小细胞肺癌患者治疗前后CD3+、CD4+、CD8+及NK细胞百分比比较

2.52组不良反应发生情况比较 治疗组胃肠道异常、肝功能异常、皮疹、腹泻发生率均明显低于对照组(P均<0.05)。见表5。

表5 2组TNM分期Ⅳ期EGFR基因突变型非小细胞肺癌患者不良反应发生情况比较 例(%)

3 讨 论

非小细胞肺癌早期无特异性症状，多数就诊时已发展为中晚期，即使可以手术，也需要术后联合规范的辅助化疗或靶向治疗，以延长患者的生存期[9]。但总体非小细胞肺癌患者的生存率不高，绝大部分死于复发、转移[10]。随着研究的进展，近年靶向治疗对EGFR基因突变型非小细胞肺癌显示出一定优势。石萌等[11]报道，厄洛替尼靶向治疗EGFR基因突变型非小细胞肺癌，可改善患者免疫功能，延长患者的生存期。但靶向药物治疗也有不良反应，故如何增效减毒一直是肿瘤治疗研究探讨的问题。

中医认为，非小细胞肺癌归为“肺积”“积聚”“胸痛”的范畴，其发病与正气亏虚、邪毒入侵关系密切，肺乃娇脏，易受外邪困扰，导致肺失宣降，气机郁滞，气滞则血瘀，瘀血阻络，日久形成肿块；或因患者劳倦过度、饮食不调、情志不遂等，损伤正气，导致气血亏虚，脏腑功能失调，外邪乘虚而入，导致气机不利，血行不畅，日久成痰成瘀，瘀毒互结，久病耗损气阴，导致气阴两虚[12]。中医中药干预可以调节机体阴阳气血，通过扶正固本，祛邪解毒，使正气内存，邪不可干，从而达到减毒增效的作用[13]。结合现代医学观点，“扶正”可以提高机体免疫功能，改善因肿瘤导致的肿瘤微环境失衡，提高机体免疫监视及杀伤功能；“祛邪”可以直接抑制肿瘤，即通过改善肿瘤微环境、肿瘤相关炎性反应等多途径，起到直接杀伤肿瘤细胞、清除微小肿瘤病灶的作用[4]。本研究所用扶正祛邪方中黄芪、白术用作君药，能健脾养肺、益气生血、扶正固本。北沙参、天冬、麦冬、白茯苓用作臣药，天冬、麦冬、北沙参能养阴生津，清肺养胃，败毒抗癌，滋阴润燥；茯苓能健脾益胃。白花蛇舌草、石见穿、石上柏、夏枯草、海藻、昆布用作佐使药，白花蛇舌草清热解毒、消肿散结，石见穿活血祛瘀、消肿止痛，石上柏清热解毒、止血抗癌，夏枯草消肿散结、清肝泻火，海藻利水软坚、解热祛痰；昆布能软坚行水。全方共奏养阴益气、健脾养肺、清热解毒、消肿散结、活血祛瘀、扶正祛邪之效。现代药物研究发现，黄芪能增强单核细胞的吞噬功能，提高机体免疫功能，还能诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤血管形成[14]。白术能抑制癌细胞增殖和转移，阻滞肿瘤侵袭和转移，调节机体免疫功能[15]。北沙参对肿瘤细胞具有抑制作用[16]。麦冬含有多种皂苷类物质，能抗肿瘤侵袭、黏附、转移，促进肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤增殖[17]。白花蛇舌草可促进肿瘤细胞凋亡，增强机体细胞免疫功能和体液免疫功能[18]。石上柏能抑制蛋白激酶C的活性，从而抑制肿瘤细胞增殖分化[19]。上述药物具有抑癌、提高免疫力的药效学基础。本研究结果也证实，扶正祛邪方联合厄洛替尼治疗TNM分期为Ⅳ期的EGFR基因突变型非小细胞肺癌患者，可提高治疗总有效率和患者生活质量，降低肿瘤标志物CY-211、NSE、SCC水平，且不良反应更少，提示扶正祛邪方可抑制肺癌细胞增殖，发挥了良好的扶正祛邪、减毒增效的作用。

恶性肿瘤患者的免疫功能与机体抗肿瘤能力密切相关，机体免疫功能缺陷可引起肿瘤细胞逃逸，避开免疫系统监控[20]。T淋巴细胞及NK细胞是机体重要的免疫细胞，NK 细胞是机体第一道防线，能直接杀死肿瘤细胞，而在肿瘤微环境中免疫效应细胞的失能，正是肿瘤复发转移的主要原因之一[21-22]。非小细胞肺癌患者免疫功能出现紊乱，表现为CD3+、CD4+、NK细胞表达降低，CD8+表达升高[23]。本研究结果显示，治疗后治疗组的CD3+、CD4+、NK细胞比例升高，CD8+比例降低。提示扶正祛邪方可提高TNM分期为Ⅳ期的EGFR基因突变型非小细胞肺癌患者的免疫功能、有助于提高机体自身抗癌能力。

综上所述，靶向药物治疗基础上联合扶正祛邪方治疗晚期EGFR基因突变型非小细胞肺癌有明显增效减毒作用，机制可能与提高患者的免疫功能、抑制肿瘤增殖有关。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。