酰胺质子转移成像和体素内不相干运动成像评估早期子宫内膜癌的风险分层

马园，侯孟岩，周芳，王雪佳，任继鹏，李振玉*

1.新乡市中心医院磁共振科，新乡医学院第四临床学院，河南 新乡 453000；2.新乡医学院第一附属医院磁共振科，河南 卫辉 453100；*通信作者 李振玉 386891561@qq.com

早期子宫内膜癌（endometrial carcinoma，EC）是国际妇产科联盟（International Federation of Gynecologists and Obstetricians，FIGO）分期中低于Ⅱ期的EC，约占EC的80%，外科手术是其首选治疗方式[1]。淋巴结切除术可以显著改善中、高风险的早期EC的预后，但对于低风险EC可能导致并发症，增加护理费用[2]。术前活检是评估早期EC风险分层的重要方法，不仅有创而且容易受到操作者经验差异、肿瘤异质性及肿瘤大小等因素的影响[3]。酰胺质子转移成像（amide proton transfer-weighted imaging，APTWI）和体素内不相干运动成像（intravoxel incoherent motion，IVIM）均为定量MRI，前者能够检测活体内游离蛋白和多肽的含量[4]，后者可以同时反映组织内的扩散和灌注信息[5]，目前两者已应用于胶质瘤[6-7]、甲状腺癌[8]、肝癌[9]、前列腺癌[10]等疾病的研究中。本研究拟探讨APTWI和IVIM在早期EC风险分层评估中的价值，为其临床诊疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性收集2018年10月—2020年6月于新乡医学院第一附属医院行MRI检查的58例原发EC患者的临床及影像学资料，年龄39～73岁，平均（58.6±7.7）岁；低风险组28例、中风险组18例、高风险组12例。纳入标准：①原发早期EC（FIGO＜II期）；②检查前未接受过放、化疗或手术治疗；③扫描后获得明确的临床及病理信息。排除标准：①扫描序列不完整或图像存在明显伪影；②病变过小，无法在IVIM或APTWI序列上清晰显示。本研究获得本院伦理委员会批准（2018067），受检者均签署知情同意书。

1.2 检查方法 使用GE Discovery MR750 3.0T MR扫描仪和16通道相控阵体线圈进行扫描，扫描序列：斜轴位（垂直于宫颈长轴）T1WI-FSE/T2WI-FSE，TR 605/5 455 ms，TE 8/109 ms，视野（FOV）36 cm× 36 cm，层厚5 mm，层数20；扩散加权成像（DWI），TR 6 000 ms，TE 60.5 ms，b=0、1 000 s/mm2，FOV 36 cm ×36 cm，层厚5 mm，层数20；矢/冠状位T2WIFSE，TR 5 455/6 228 ms，TE 109/122 ms，层厚5 mm，层数20；斜轴位IVIM，TR 2 000 ms，TE 68.7 ms，b=0、25、50、75、100、150、200、400、800、1 000 s/mm2，FOV 36 cm×36 cm，层厚5 mm，扫描时间2 min 24 s；以上述图像为参考，仅对包含病变的层面进行斜轴位APTWI扫描，TR 3 000 ms，TE 12 ms，饱和脉冲/时间= 2.0 μT/0.5 s，归一化频率52个（包括5 000 Hz的频率3个、-600与+600 Hz之间间隔为25 Hz的频率49个），FOV 36 cm×36 cm，层厚5 mm，单层扫描时间2 min 36 s。

1.3 图像分析 采用GE AW 4.6后处理工作站Functool工具包中的MADC/APT软件分别生成IVIM和APTWI的各参数伪彩图。IVIM计算公式：Sb/S0=（1-f）×exp（-bD）+f×exp[-b×（D*+D）]，f为灌注分数，D为真实扩散系数，D*为伪扩散系数。APTWI计算公式：MTRasym（3.5 ppm）=[Ssat（-3.5 ppm）-Ssat（+3.5 ppm）]/S0，Ssat和S0分别代表有/无饱和脉冲情况下达到的信号强度，MTRasym（3.5 ppm）表示水信号在3.5 ppm处的非对称磁化转移比[5]。将生成的各参数伪彩图分别与DWI图像融合，以T1WI/T2WI为参考，在融合图像上勾画感兴趣区，尽可能多地包含肿瘤实性组织且尽量避开明显的囊变、出血和坏死等区域。每个病变各参数的最终取值为该参数在所有含瘤层面取值的平均值。上述过程均由1名主治医师和1名副主任医师（分别具有4年和10年临床经验）采用双盲法独立完成。

1.4 病理及分组标准 所有病变标本均送至本院病理科进行脱水、浸蜡、包埋、切片和染色。参照欧洲肿瘤内科学会临床指南[11]，将所有标本分为低风险组（1级或2级IA期子宫内膜腺癌）、中风险组（3级IA期以及1级或2级IB期子宫内膜腺癌）和高风险组（3级IB期子宫内膜腺癌或非子宫内膜腺癌）。

1.5 统计学方法 采用SPSS 23.0和MedCalc 15.0软件，符合正态分布的计量资料以±s表示，多组间比较采用方差分析，两两比较采用LSD-t检验；组内相关系数（ICC）用于一致性检验；采用受试者工作特征（ROC）曲线评估诊断效能，采用Delong检验比较诊断效能的差异；采用Spearman等级相关评价各参数与风险分层的相关性。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一致性分析 2位医师测得ADC、D、D*、f和MTRasym（3.5 ppm）值均具有较高的一致性（ICC= 0.835、0.887、0.865、0.822、0.794），取两者的平均值作为最终结果。

2.2 两组参数对比 除D*外，3组间ADC、D、f和 MTRasym（3.5 ppm）差异均有统计学意义（P均＜0.01）。低风险组的ADC和D值均显著高于中风险组，MTRasym（3.5 ppm）值显著低于中风险组（P均＜0.01）；低风险组ADC和D值显著高于高风险组，f和MTRasym（3.5 ppm）值显著低于高风险组（P均＜0.01）；中风险组D值显著高于高风险组（P=0.021），其余参数差异均无统计学意义（P＞0.05），见图1、2、表1。

表1 不同EC风险组间各参数对比（±s）

表1 不同EC风险组间各参数对比（±s）

注：a与低风险组相比，P＜0.01；b与中风险组相比，P＜0.05；MTRasym（3.5 ppm）：水信号在3.5 ppm处的非对称磁化转移比；ADC：表观扩散系数；D：真实扩散系数；D*：伪扩散系数；f：灌注分数

组别 例数 MTRasym （3.5 ppm）（%） ADC （×10-3 mm2/s） D （×10-3 mm2/s）D* （×10-3 mm2/s） f（%） 低风险组 28 3.14±0.31 0.92±0.10 0.88±0.09 79.42±47.77 2.75±0.69 中风险组 18 3.56±0.36a 0.84±0.06a 0.78±0.03a 70.26±24.76 3.06±0.35 高风险组 12 3.56±0.26a 0.82±0.07a 0.73±0.07ab 67.13±26.25 3.46±0.83a F值 12.547 7.467 20.857 0.567 5.363 P值 ＜0.001 0.001 ＜0.001 0.571 0.007

2.3 诊断效能评估 低风险组比中风险组：D、MTRasym（3.5 ppm）和ADC值的AUC差异无统计学意义。低风险组比高风险组：仅D与f值的AUC差异有统计学意义（Z=2.209，P=0.027）。中风险组比高风险组：D值的AUC为0.736（表2）。

表2 不同EC风险组间各参数诊断效能对比

2.4 相关性分析 D、ADC分别与EC风险分层呈负相关（r=-0.635、-0.452），MTRasym（3.5 ppm）和f值呈正相关（r=0.506、0.342）。D*值与风险分层无明显相关性。在|r|值对比方面，D＞MTRasym（3.5 ppm）＞ADC＞f，但仅D与f之间|r|差异有统计学意义（Z=2.063，P=0.04），见表3。

表3 各参数与EC风险分层的相关性

3 讨论

3.1 APTWI评估早期EC的风险分层 APTWI能够在不使用外源性对比剂的情况下对游离蛋白质和多肽进行无创定量检测[4]。MTRasym（3.5 ppm）是APTWI的主要定量参数，游离蛋白质及多肽含量越高，MTRasym（3.5 ppm）值越大。本研究显示，MTRasym（3.5 ppm）值不仅与风险分层呈正相关，而且在高、低风险组间以及中、低风险组间存在显著差异，与既往研究结果类似[12]，表明APTWI可以用于早期EC的风险评估，其原因为，与低风险组相比，中、高风险组EC恶性程度更高，其细胞密度更高，微血管数量更密集，核异型性和微坏死更显著[13-14]，均会导致组织内游离蛋白质及多肽含量增加，最终引起MTRasym（3.5 ppm）值升高。APTWI主要有两种成像方式，一种是以平面回波成像为基础，另一种是以快速自旋回波为基础。前者信噪比较差，但扫描速度较快，定量准确性高；后者信噪比较高，但扫描速度较慢，定量准确性欠佳[15]。APTWI以平面回波成像为基础，虽然导致一些微小病变显示欠佳，但也在一定程度上提高了检测病变的准确性。目前兼具上述两者优势的APTWI方案已被开发出来[16]，本课题组未来将尝试对其进行探索。

3.2 IVIM评估早期EC的风险分层 IVIM是DWI技术的进一步发展，主要通过多个b值图像的拟合反映病变的扩散及灌注信息[5]。D值是IVIM用于反映水分子扩散情况的参数，主要受细胞密度的影响。本研究中，较高风险组比低风险组的D值更低，可能因为前者细胞增殖速度更快、密度更大，从而显著阻碍了水分子的扩散[17]。此外，由于排除了微循环灌注信息，理论上D比ADC能更准确地反映扩散情况[5]。本研究中D在参数对比和相关性分析方面均显示出较ADC更好的性能，虽然部分结果差异并不显著，但也在一定程度上表明D值可能具备更好的评估早期EC风险分层的能力。f值是IVIM用于反映灌注信息的参数之一，其大小与组织内微血管密度呈一定程度的正相关。然而已有研究对f值的诊断性能存在较大争议。如在鉴别高、低级别胶质瘤方面，Bai等[17]研究显示前者的f值更大，而Shen等[18]却认为后者具备更高的f值；在早期EC的风险分层评估方面，本研究与Zhang等[19]的结果相反。b值是影响f值诊断敏感性的重要因素，有研究显示，最大b值越高，不同组织间f值的差异越小。Bai等[17]和Zhang等[19]用于f值拟合的最大b值分别为5 000 s/mm2和2 000 s/mm2，而Shen等[18]和本研究均仅为1 000 s/mm2，最大b值不同可能是造成f值诊断性能存在差异的主要原因。D*值亦可以用于反映灌注信息，理论上，毛细血管段长度越长，平均血流速度越快，D*值越高。本研究中不同组间D*值无显著差异，与以往研究类似[19]，表明D*难以有效评估早期EC的风险分层。可能因为恶性程度更高的病变往往同时具有高血供和高细胞密度，尽管前者增加了毛细血管段长度，但后者使毛细血管收缩并降低了血流速度，两者共同作用最终导致f值未发生显著变化[20]。

3.3 研究的局限性 ①纳入病例数较少，且为单中心研究，可能会导致选择偏倚。②APTWI和IVIM均基于平面回波成像，易受到各类伪影影响，导致一些微小病灶显示欠佳。③勾画感兴趣区时人为避开了囊变、坏死等区域，可能会影响病变的异质性。

总之，APTWI和IVIM评估早期EC风险分层的性能相似，MTRasym（3.5 ppm）、D值等参数有潜力成为早期EC危险分层的影像学标志物。