磁共振评估乳腺癌化疗联合靶向治疗在治疗期间对心脏结构和功能的影响

扈雨柔，尚永宁，马培松，陈林，王健*

1.陆军军医大学西南医院放射科，重庆 400038；2.陆军军医大学西南医院超声科，重庆 400038；*通信作者 王健 wangjian@aifmri.com

乳腺癌是目前发病率最高的女性恶性肿瘤，并呈逐渐年轻化趋势[1]。目前对于乳腺癌HER2阳性患者，通常采用较小剂量的蒽环类药物联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗，或非蒽环类药物（通常为紫杉醇类）联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，通常临床上采用限制累积剂量（350～400 mg/m2）的方法避免蒽环类药物的心脏毒性，但较小剂量的蒽环类药物（240 mg/m2）是否会引起心脏毒性、引起心脏毒性后是否能够有所恢复以及靶向药物对心脏的影响尚无定论[2-3]。因此，乳腺癌患者治疗导致心脏毒性是一个需要重视的问题。

心脏MRI是评价心脏结构和功能的“金标准”，与超声、CT和放射性核素显像等相比，其具有空间分辨率高、可重复性好、视野大、参数多等优势，可用于全面评价心脏组织特征、结构和功能。血液生化指标对于判断心脏损伤较灵敏，但往往体现了心肌毒性的超急性反应，而更多的心肌损伤是一个慢性演变过程。电影序列测量的左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）可以很好地表现心肌受损程度[3-4]，然而LVEF的变化是一个综合性结果，多种因素导致LVEF变化不敏感，从而可能掩盖心肌收缩功能的改变。特征追踪技术可以在不增加额外序列的基础上检测心肌应变能力[5]，可以敏感地衡量心脏亚临床的收缩功能障碍。

本研究拟采用MRI评价接受化疗联合双靶治疗的乳腺癌患者在治疗期间的心脏结构和功能变化，监测心肌应变分析是否可以更敏感地反映乳腺癌患者靶向治疗对心肌的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象 前瞻性纳入2020年7月—2021年10月在陆军军医大学西南医院经病理证实的50例乳腺癌患者，均为女性，平均年龄（46.9±8.2）岁，平均身高（156.75±4.37）cm，平均体重（58.17±7.01）kg，体重指数（23.62±2.61）kg/m2，所有患者均无糖尿病、高血压、冠心病史。纳入标准：年龄＞18岁，计划使用化疗联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗方案，基础LVEF≥50%。排除标准：既往接受曲妥珠单抗或其他靶向药物治疗，有症状性心力衰竭病史，最近半年内有急性冠状动脉综合征或接受过冠状动脉血运重建，有MRI检查禁忌证者。所有受试者均签署知情同意书。本研究通过我院伦理委员会审批（批号：2021011）。

1.2 方法

1.2.1 治疗方案 接受HER2阳性辅助治疗的50例患者共计106次心脏MRI扫描，MRI扫描后，根据患者当前药物治疗阶段分为蒽环类联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗（Anthracycline combined Trastuzumab and Pertuzumab group，EC-TH）组30例和紫杉醇联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗（Paclitaxel combined Trastuzumab and Pertuzumab group，TLHP）组20例，并根据疗程分为不同亚组。EC-TH组进一步分为4个疗程：蒽环类结束、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗6次、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗12次、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗超过12次、治疗结束；TLHP组进一步分为曲妥珠单抗和帕妥珠单抗6次、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗12次、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗超过12次、治疗结束。EC-TH和TLHP的化疗药物治疗周期和每次治疗时的药物剂量各亚组完全一致，均为21 d/次，具体方案为，①EC-TH组：先使用4个疗程蒽环类药物，剂量为60 mg/m2；再使用曲妥珠单抗，首次剂量为 8 mg/kg，然后按照6 mg/kg用药；帕妥珠单抗首次剂量为840 mg，然后每次420 mg。②TLHP组：曲妥珠单抗和帕妥珠单抗给药方法及剂量与EC-TH组相同。MRI检查前收集患者的人口学资料、生命体征和计划的治疗方案，见表1。

1.2.2 心脏MRI数据采集 使用Siemens 3.0T Trio MR扫描仪和12通道体部线圈进行扫描。首先使用CV shiming对心脏区域进行匀场，然后使用2次扫描法获取标准四腔心和短轴定位像。电影扫描采用回顾性心电门控通道技术，扫描序列为呼气末屏气的平衡稳态自由进动序列获得四腔心和覆盖左心室的短轴（从左心室底部到心尖）电影图像，扫描参数：TR 4 ms，TE 2 ms，层厚6 mm，间距25%，视野320～330 mm ×320～330 mm，矩阵256×196，每个心动周期采集25个图像，翻转角50°。

1.2.3 心脏MRI数据分析 使用CVI 42软件分析。手动勾画舒张末期和收缩期左心室所有短轴的心内膜、心外膜、乳头肌和小梁轮廓，以获得舒张末期容积指 数（end-diastolic volume index，EDVi）、收缩末期容积指数（end-systolic volume index，ESVi）、每搏容积指数（stroke volume index，SVi）、射血分数（ejection fraction，EF）和心脏指数（cardiac index，CI）。针对应变，在心脏四腔心和短轴电影图像手绘舒张末期心内膜和心外膜轮廓，然后软件自动跟踪所有其他节段的心肌运动，包括纵向应变（global longitudinal strain，GLS）、周向应变（global circumferential strain，GCS）、径向应变（global radial strain，GRS），以及其收缩期和舒张期应变率。

1.3 统计学方法 使用SPSS 25.0软件和GraphPad Prism 8.0软件进行分析。采用Shapiro-Wilk检验评估数据是否符合正态分布，正态分布的计量资料以±s表示，两组间比较采用独立样本t检验，各指标不同时间比较采用重复测量方差分析，两两比较采用LSD法。对20例患者的LVEF、GCS和GRS数据进行Bland-Altman组间和组内一致性分析。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 人口学资料 EC-TH组与TLHP组患者年龄、身高、体重和心血管危险因素等比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 EC-TH组与TLHP组乳腺癌患者的临床资料比较（±s）

表1 EC-TH组与TLHP组乳腺癌患者的临床资料比较（±s）

注：EC-TH：蒽环类联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗；TLHP：紫杉醇联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗；HP：曲妥珠单抗和帕妥珠单抗；n为心脏MRI扫描次数

项目 治疗前（n=9） EC-TH组（n=52） F值 P值 蒽环类结束 （n=9） HP 6次 （n=12） HP 12次 （n=18） HP＞12次 （n=12） 结束 （n=6） 年龄（岁） 46.4±7.9 48.3±7.4 44.8±7.2 46.2±9.7 46.4±8.8 39.2±8.7 0.876 0.503 身高（cm） 156.3±3.6 156.1±5.1 157.9±4.1 157.3±4.3 157.3±4.6 157.8±3.7 0.369 0.868 体重（kg） 57.1±4.2 58.3±9.1 56.1±7.4 57.2±6.9 52.7±0.6 58.8±8.8 0.643 0.674 BMI（kg/m2） 23.4±2.3 23.8±2.6 22.5±2.5 23.1±2.2 25.2±3.3 23.6±3.5 1.297 0.279 项目 TLHP组（n=38） F值 P值 HP 6次（n=6） HP 12次（n=15）HP＞12次 （n=8）结束（n=11） 年龄（岁） 39.3±4.0 46.1±7.0 48.4±7.7 50.3±7.0 2.460 0.060 身高（cm） 156.8±3.5 158.4±3.1 159.6±3.7 159.1±3.3 1.389 0.254 体重（kg） 59.9±3.9 58.1±6.0 57.9±7.9 57.8±7.1 0.207 0.933 BMI（kg/m2） 24.4±2.0 23.1±2.1 22.7±2.7 22.8±2.3 0.596 0.699

2.2 TLHP治疗期的心脏结构和功能变化 TLHP组的LVEF由治疗前的（60.60±5.30）%显著下降到靶向治疗6次后的（54.42±5.03）%（P=0.042），并在全部靶向治疗结束后恢复到（61.39±6.52）%（P=0.039）。EDVi由治疗前的（83.49±10.56）ml/m2显著下降到靶向治疗＞12次的（73.32±4.93）ml/m2（P=0.025）。ESVi由治疗前的（31.56±4.11）ml/m2显著升高到靶向治疗6次的（39.46±6.22）ml/m2（P=0.011），但在靶向治疗6次到靶向治疗＞12次[（32.11±4.30）ml/m2，P=0.042]以及全部治疗结束后[（29.81±5.73）ml/m2，P=0.006]呈明显下降趋势。SVi在靶向治疗＞12次[（41.21±6.47）ml/m2]时较治疗前[（51.94±11.70）ml/m2，P=0.037]以及靶向治疗12次[（48.10±7.29）ml/m2，P=0.036]时下降，心肌质量较靶向治疗6次[（35.02±4.19）g/m2]和靶向治疗＞12次[（28.07±4.60）g/m2，P=0.013]下降。

心肌应变指标的主要变化：GRS和GCS较治疗前[GRS：（31.80±4.58）%，GCS：（-18.75±1.81）%）]、靶向治疗6次[GRS：（25.40±6.87）%，P=0.049；GCS：（-16.00±2.67）%，P=0.033）]、靶向治疗＞12次[GRS：（27.36±3.10）%，P=0.036；GCS：（-17.11±1.23）%，P=0.048）]和治疗结束[GRS：（26.34±3.35）%，P=0.006；GCS：（-16.71±1.42）%，P=0.011]均显著降低（图1）。

2.3 EC-TH治疗期心脏结构和功能变化 EC-TH组患者心脏结构和功能变化：LVEF由蒽环类结束后的（62.57±4.11）%显著下降到靶向6次的（57.26±4.88）%（P=0.016）。CI由治疗前的（3.60±0.64）L/（min·m2）下降到靶向＞12次的（3.08±0.41）L/（min·m2）（P=0.031）。SVi由蒽环类结束后的（50.28±6.23）ml/m2显著降低到靶向＞12次的（44.51±5.22）ml/m2（P=0.041、0.032）。所有心功能指标在治疗结束后均恢复到与开始治疗前无差异水平。

GRS和GCS由开始治疗前[GRS：（31.80±4.58）%，GCS：（-18.75±1.81）%，P=0.028]到靶向6次[GRS：（26.33±5.46）%，P=0.025；GCS：（-16.64±2.32）%，P=0.028]、靶向12次[GRS：（28.23±3.18）%，P=0.026；GCS：（-17.52±1.35）%，P=0.046]、靶向＞12次[GRS：（26.70±4.24）%，P=0.016；GCS：（-16.79±1.66）%，P=0.018）]均下降，但结束治疗后恢复到治疗前水平（图1）。

2.4 EC-TH组和TLHP组同时期心脏结构和功能变化比较 EC-TH组与TLHP组的LVEF、CI、EDV、ESV、SV、心肌质量及应变参数在同时期组间比较均无明显改变（P＞0.05），见表2。

表2 EC-TH组与TLHP组患者心脏结构和功能比较（±s）

表2 EC-TH组与TLHP组患者心脏结构和功能比较（±s）

注：EC-TH：蒽环类联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗；TLHP：紫杉醇联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗；LVEF：左心室射血分数；CI：心脏指数；EDVi：舒张末期容积指数；ESVi：收缩末期容积指数；SVi：每搏容积指数；LVmass：左心室心肌质量；GRS：径向应变；GLS：纵向应变；GCS：周向应变；GRSR-S：径向应变收缩期应变率；GLSR-S：纵向应变收缩期应变率；GCSRS：周向应变收缩期应变率；GRSR-D：径向应变舒张期应变率；GLSR-D：纵向应变舒张期应变率；GCSR-D：周向应变舒张期应变率

项目 曲妥珠单抗和帕妥珠单抗6次 曲妥珠单抗和帕妥珠单抗12次 EC-TH组 TLHP组 t值 P值 EC-TH组 TLHP组 t值 P值 心肌功能 LVEF（%） 57.26±4.88 54.42±5.03 1.15 0.27 57.93±5.92 58.48±4.44 -0.30 0.71 CI[L/（min·m2）] 3.60±0.70 3.70±0.81 -0.29 0.78 3.34±0.53 3.46±0.58 -0.63 0.53 EDVi（ml/m2） 77.83±11.41 87.27±14.58-1.48 0.16 77.68±9.31 81.12±10.20 -1.00 0.33 ESVi（ml/m2） 32.86±5.56 39.46±6.22 -2.22 0.60 32.76±6.38 33.02±6.58 -0.11 0.91 SVi（ml/m2） 44.97±8.44 47.80±10.58 -0.61 0.55 44.92±6.48 48.10±7.29 -1.30 0.20 LVmass（g/m2） 29.20±6.59 35.02±4.19 -1.94 0.71 31.47±4.80 30.91±4.30 0.35 0.73 心肌机械力学 GRS（%） 26.33±5.46 25.40±6.87 0.31 0.76 28.23±3.18 27.70±6.35 0.35 0.73 GLS（%） -15.29±2.52 -14.32±3.71 -0.66 0.52 -14.70±2.73 -14.42±4.17 -0.16 0.88 GCS（%） -16.54±2.32 -16.00±2.67 -0.44 0.69 -17.52±1.35 -17.03±2.74 -0.69 0.50 GRSR-S（1/s） 1.52±0.51 1.71±0.84 -0.69 0.56 1.39±0.20 1.38±0.35 0.21 0.84 GLSR-S（1/s） -0.93±0.11 0.85±0.21 -1.08 0.30 -0.86±0.29 -0.89±0.21 0.21 0.83 GCSR-S（1/s） -0.92±0.15 -1.30±0.94 1.36 0.20 -0.89±0.10 -0.88±0.13 -0.32 0.75 GRSR-D（1/s） -1.83±0.56 -1.77±0.50 -0.25 0.81 -1.78±0.32 -2.01±0.66 1.30 0.24 GLSR-D（1/s） 0.98±0.18 0.97±0.20 0.57 0.57 0.90±0.18 0.92±0.29 -0.43 0.67 GCSR-D（1/s） 1.08±0.30 1.05±0.16 0.17 0.86 1.06±0.18 1.13±0.30 -0.80 0.43 项目 曲妥珠单抗和帕妥珠单抗超过12次 结束 EC-TH组 TLHP组 t值 P值 EC-TH组 TLHP组 t值 P值 心肌功能 LVEF（%） 58.78±5.15 56.04±6.35 1.06 0.30 58.16±3.50 61.39±6.52 -1.12 0.28 CI[L/（min·m2）] 3.08±0.41 3.06±0.51 0.11 0.92 3.23±0.32 3.18±0.68 0.16 0.875 EDVi（ml/m2） 75.85±7.09 73.32±4.93 0.87 0.39 86.73±14.34 77.28±8.80 1.64 0.12 ESVi（ml/m2） 31.33±5.24 32.11±4.30 -0.35 0.73 35.87±7.83 29.81±5.73 1.75 0.10 SVi（ml/m2） 44.51±5.22 41.21±6.47 1.26 0.22 50.86±7.39 47.47±7.54 0.84 0.42 LVmass（g/m2） 30.56±5.23 28.07±4.60 1.10 0.29 33.74±5.85 29.82±6.49 1.15 0.27 心肌机械力学 GRS（%） 26.70±4.24 27.36±3.10 -0.38 0.71 26.94±3.92 26.34±3.35 0.33 0.75 GLS（%） -16.60±3.96 -16.92±5.16 0.16 0.87 -15.94±3.10 -16.69±4.38 1.111 0.29 GCS（%） -16.79±1.66 -17.11±1.23 0.46 0.65 -16.80±1.92 -16.71±1.42 -0.10 0.92 GRSR-S（1/s） 1.31±0.19 1.35±0.15 -0.57 0.58 1.25±0.16 1.29±0.16 -0.54 0.60 GLSR-S（1/s） -0.88±0.14 -0.97±0.22 1.08 0.30 -0.81±0.08 -0.90±0.17 1.06 0.31 GCSR-S（1/s） -0.86±0.08 -0.93±0.17 1.24 0.23 -0.80±0.19 -0.83±0.13 0.40 0.70 GRSR-D（1/s） -1.75±0.26 -1.93±0.40 1.23 0.23 -1.69±0.30 -1.74±0.36 0.31 0.76 GLSR-D（1/s） 0.94±0.19 1.30±0.37 -1.47 0.16 0.92±0.17 0.96±0.28 -0.29 0.78 GCSR-D（1/s） 0.99±0.10 1.10±0.12 -2.16 0.05 0.97±0.09 0.99±0.22 -0.16 0.88

2.5 一致性分析 Bland-Altman一致性分析结果显示，LVEF、GRS、GCS的观察者内和观察者间一致性良好，见图2。

3 讨论

本研究使用MRI评估乳腺癌患者化疗联合曲妥珠 单抗和帕妥珠单抗双靶的心脏结构和功能在治疗期的变化。TLHP组中，由于尚未发现紫杉醇具有心脏毒性，此组内的亚组比较主要体现靶向药物导致的心脏改变；EC-TH和TLHP组间比较体现了蒽环类药物导致的心脏改变。本研究发现，TLHP组的LVEF会在治疗期短暂下降，但在治疗结束后恢复；而GRS、GCS在治疗结束后并未恢复。EC-TH组LVEF、GCS和GRS在治疗期短暂下降，但所有治疗结束后均恢复到治疗前水平。

3.1 曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的心肌毒性 本研究发现，TLHP组中LVEF、GRS和GCS在治疗期短暂下降，但LVEF在治疗结束后恢复，而GRS、GCS治疗结束后未恢复；关于LVEF的改变与既往研究报道的LVEF下降会在治疗结束1～2年后有所恢复[3,6]这一结论一致。对于心肌机械力学改变，本研究结果提示GCS和GRS并未在治疗结束后恢复，可能由于本研究观察时间所限，由目前结果中发现用药6个月后GCS和GRS下降，但其后整体呈上升趋势，推测GCS和GRS会在治疗结束后数月内有所恢复[7-8]，但尚不能排除GCS和GRS不能恢复至正常水平的可能。尽管LVEF、GCS和GRS在治疗期间下降，但无一例患者心脏功能下降幅度达到心力衰竭的程度，提示靶向药物导致的心肌损伤未进入不可逆阶段。此外，治疗结束后LVEF恢复，而GCS和GRS未恢复到正常水平，可能由于LVEF测量受多种因素影响，不能敏感地反映靶向药物导致的心肌亚临床功能改变。基于电影序列应变分析主要反映心肌各方向机械力学改变，既往研究也表明基于特征追踪技术的应变分析比LVEF能更敏感地反映亚临床心肌功能改变[9-10]，本研究结果同样证实这一点。曲妥珠单抗和帕妥珠单抗对心肌损伤具有可逆性[11]，但临床上依然需要监测靶向药物对心脏的影响。本研究结果表明，基于MRI电影序列的心肌应变分析能更敏感地反映曲妥珠单抗和帕妥珠单抗对心脏功能的影响。

3.2 蒽环类联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的心肌毒性 本研究发现，LVEF、GRS和GCS在治疗期间出现下降后缓慢恢复的现象，这种变化趋势与既往研究结果基本一致[12-13]。但LVEF下降的时间点不一致，既往研究中LVEF首次下降大多出现在开始用药后6个月，而本研究中在4个月左右（双靶6次），可能与本研究中时间点设置较密集有关，而既往研究未在如此早的时间点进行观察[14-15]。蒽环类药物对心肌的毒性作用主要是损伤线粒体，造成心肌细胞水肿、坏死，最终导致心肌间质纤维化。如果在心肌处于水肿状态时给予一定的干预，心肌水肿能得到恢复，心肌功能也能够恢复[16]。此外，本研究比较了接受EC-TH和TLHP方案患者的同期指标，未发现有明显差异，表明尽管蒽环类药物联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗会增加心脏毒性的风险，但在蒽环类药物较小剂量控制下，治疗期间并不会增加对心脏结构和功能的影响。

3.3 本研究的局限性 本研究纳入50例患者共106次MRI扫描，根据患者第一次纳入时的治疗进度而分到不同组别中，并根据其后的随访而纳入其他组别中，因此部分数据来自随访记录，可能会存在选择偏倚。同时，未来会增加心肌酶谱和心肌损伤标志物检测，以验证MRI结果。

总之，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗后乳腺癌患者LVEF、GRS和GCS会在治疗期短暂下降，但在治疗结束后恢复，提示基于电影序列的心肌应变分析能更敏感地反映乳腺癌患者靶向治疗对心肌的影响。