烟酸对缺血性脑血管病介入治疗后患者的脑血流灌注的影响

崔永乐，邱峰

缺血性脑血管病(ICVD)指脑血管壁病变或血流动力学异常引发脑部血液供应障碍，脑部相应区域缺氧，缺血，组织坏死，出现不同程度的持续性或暂时性神经损害[1-2]。此疾病复发率、致残率、致死率均较高，严重危害患者的身体健康[2]。脑血管狭窄支架治疗可以很好的预防因脑血管狭窄而造成的缺血性脑卒中，但目前研究[3]显示仍有一部分患者术后短期内脑血流灌注水平仍不足。因此，有效且平稳提高脑供血灌注，同时不增加高灌注出血并发症是目前亟需解决的临床问题。注射用烟酸可以通过扩张血管、缓解血管痉挛，改善微循环从而增加脑血流灌注[4-5]。但目前国内外较少有研究采用影像学成像技术评估注射用烟酸对ICVD血管内治疗后血流灌注的改善情况[6-7]。联合注射用烟酸与血管内介入治疗对于ICVD的脑血流量[8](CBF)、脑血容量[9](CBV)、平均通过时间[10](MTT)、达峰时间[11](TTP)等客观描述缺血区域的脑血流状况的改善效果仍未知。本研究运用磁共振灌注成像(PWI)技术观察注射用烟酸对脑血管介入治疗手术前后患者缺血区血流灌注各项参数的变化，进一步评估该治疗的效果与安全性，为临床治疗提供参考。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2020年1月至2021年3月南京医科大学附属脑科医院住院期间收治的80例急性脑梗死患者。男47例，女33例；年龄40～75岁，平均59岁；前循环38例，后循环42例。

纳入标准：(1)符合中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018版本诊断标准：患者均为急性起病，出现如一侧面部或肢体无力或麻木，语言障碍等局灶神经功能缺损，少数为全面神经功能缺损。所有受试对象均经头颅CT排除脑出血，并经头颅MRI确诊出现责任病灶或症状体征持续24 h以上。(2)为发病2周内(超过溶栓时间窗或不愿意溶栓治疗)的急性缺血性脑卒中患者。入组患者均知情同意且本研究获得本院伦理委员会批准。

排除标准：(1)3个月内有颅内出血史者。(2)伴有颅内动脉瘤且未提前处理或难以同时处理者。(3)2周内曾发生心肌梗死或较大范围脑梗死者。(4)胃肠道疾病伴有活动性出血者。(5)不能控制的高血压患者。(6)对肝素、阿司匹林或其他抗血小板类药物有禁忌者。(7)对造影剂或所使用的材料或器材过敏者。(8)有严重心、肝、肾、肺疾病患者。(9)血管迂曲或变异，导管或支架等输送系统难以通过。(10)血管病变广泛或狭窄范围过大; 血管炎性狭窄，广泛的血管结构异常；血管损伤部位存在血栓或严重钙化；穿刺部位或全身有未能控制的感染；明显的意识障碍或神经功能受损严重。

1.2 方法

1.2.1 分组及治疗方法 根据是否接受注射用烟酸将患者分为实验组及对照组，每组40例。入院后经全脑DSA确认有明确中到重度血管狭窄(按照狭窄程度分级为轻度30%～49%，中度50%～69%，重度70%～99%或闭塞)且与发病有密切关系。中度狭窄患者本次有发病的责任血管或短时间内发病不止一次出现在一侧面部，或有肢体无力麻木,语言障碍,头晕等症状，择期行相应脑血管内介入治疗。

两组均使用拜阿司匹林及氯吡格雷双重抗血小板、瑞舒伐他汀钙调脂稳定斑块，使用神经节苷脂及依达拉奉注射液改善脑血管循环，神经保护等常规治疗，并对相应合并基础疾病(糖尿病、冠心病、高脂血症、高血压病等)进行对症治疗。实验组于支架术后加用注射用烟酸50 mg缓慢静脉滴注12 h/次,连续使用7～10 d 后出院。

1.2.2 疗效评价及观察指标

1.2.2.1 神经功能常规评估 所有入组患者在入院后即刻完善NIHSS评分、Barthel指数(BI)评定量表、出院前(入院后第14 d)复查相应评分，详细评估两组的临床疗效。

1.2.2.2 影像学评估 所有患者入院后即刻完善头颅MRI检查。出院前(入院后第14 d)复查头颅MRI检查，评估两组的临床疗效。MRI扫描方法：所有患者在支架置入治疗前行头颅PWI检查，使用SEMENS Verio 3.0 T MRI扫描仪完成，以判断颅内血流灌注情况，在支架治疗后临出院前再次行PWI检查。PWI参数:利用工作站对PWI数据进行处理，获取时间-信号强度曲线图，计算机自动重建并计算出相对CBV(rCBV)、相对CBF(rCBF)、相对MTT(rMTT)、TTP、相对TTP(rTTP)参数图。避开血管走行区及陈旧性梗死区域，人工勾画出感兴趣区(ROI)，测量出ROI及镜像侧灌注参数值，最后获得rCBV、rCBF、rMTT、TTP灌注参数。

1.2.2.3 不良反应评估 记录所有入组患者用药过程中的不良反应，包括皮肤潮红、皮肤苍白、瘙痒、血压下降、消化道、肝肾功能影响等相关症状。

2 结 果

2.1 基线资料比较 两组患者在年龄、性别、高血压、血脂异常、糖尿病、吸烟、饮酒等临床资料方面基线条件一致，差异无统计学意义具有可比性(表1)。

表1 两组基线资料的比较[例(%), x±s]项目对照组(n=40)实验组(n=40)P值年龄 (岁)53.25±13.1154.30±20.030.852男性24(60.0)23(57.5)0.933既往脑梗死病史12(30.0)8(20.0)0.515高血压病21(52.5)22(55.0)0.879糖尿病11(27.5)14(35.0)0.640冠心病4(10.0)6(15.0)0.751吸烟17(42.5)12(30.0)0.417饮酒13(32.5)11(27.5)0.593ACS18(45.0)20(50.0)0.861PCS22(55.0)20(50.0)0.914 注:ACS,前循环(颈动脉)支架置入术;PCS,后循环(椎动脉)支架置入术

2.2 治疗效果

2.2.1 两组治疗前后NIHSS评分及BI指数的比较两组患者在治疗前NIHSS评分及BI评分差异无统计学意义(均P>0.05)。治疗后实验组和对照组NIHSS评分均较入院时明显下降，BI指数较治疗前均明显升高，差异有统计学意义(均P<0.05)；治疗后实验组NIHSS评分相比对照组明显下降，而BI指数较对照组明显升高，差异有统计学意义(均P<0.05)(表2)。

表2 两组治疗前及治疗后NIHSS评分及BI指数比较(x±s,n=40)分组NIHSS评分(分)治疗前治疗后BI指数(分)治疗前治疗后实验组13.01±6.257.52±2.33*△28.81±13.8549.93±8.11*△对照组12.97±5.889.05±3.14*30.17±16.5444.75±6.37* 注:与治疗前比较*P<0.05,与治疗后比较△P<0.05

2.2.2 两组治疗前后脑血流灌注的比较 见表3。两组治疗前后根据头颅PWI数据分别比较rCBV、rCBF、rMTT和rTTP的变化。实验组使用烟酸注射液治疗7～10 d后PWI参数中rCBF， rCBV相比治疗前均有显著性提高，而rMTT和rTTP均有显著性降低(均P<0.05)，且实验组的rCBF、rCBV提高，rMTT和rTTP的降低均明显优于对照组，差异有统计学意义(均P<0.05)。由于患者使用烟酸注射液治疗时间为7～10 d不等，不同治疗疗程结束天数时rCBV、rCBF、rMTT 和rTTP四项指标均差异无统计学意义(均P>0.05)。

表3 两组治疗前及治疗后PWI数据的比较(x±s,n=40)分组rCBF (ml/min)治疗前治疗后rCBV(ml/100g)治疗前治疗后rMTT(s)治疗前治疗后rTTP(s)治疗前治疗后实验组0.98±0.141.10±0.31*△0.97±0.211.08±0.13*△1.09±0.121.01±0.15*#1.07±0.571.03±0.39*△对照组0.97±0.221.05±0.490.94±0.631.05±0.341.12±0.301.07±0.331.08±0.211.05±0.42 注:与治疗前比较*P<0.05, 与对照组比较△P<0.05

2.2.3 不良反应的比较 治疗期间，对照组未出现不良反应；实验组有2例患者出现皮肤潮红, 未治疗自行缓解。两组治疗后复查头颅MRI均未出现颅内出血。

2.2.4 不同支架分型治疗效果对比 见表4。实验组根据支架类型分为ACS亚组及PCS亚组，比较rCBF、rCBV、rMTT和rTTP的变化。治疗前差异均无统计学意义(均P>0.05)。治疗后ACS亚组较PCS亚组rCBF、rCBV明显升高，rMTT、rTTP明显降低，差异均有统计学意义(均P<0.05)。对照组中前后循环间差异均无统计学意义。

表4 实验组治疗后ACS亚组和PCS亚组PWI数据的比较(x±s,n=20)分组rCBF (ml/min)治疗前治疗后rCBV(ml/100g)治疗前治疗后rMTT(s)治疗前治疗后rTTP(s)治疗前治疗后ACS亚组0.97±0.241.10±0.52△0.96±0.371.09±0.11△1.10±0.191.02±0.30△1.06±0.321.02±0.18△PCS亚组0.98±0.511.04±0.390.95±0.261.04±0.421.12±0.271.06±0.431.09±0.531.06±0.25 注:与PCS亚组比较△P<0.05

3 讨 论

脑动脉的狭窄，包括颅内段狭窄与颅外段的狭窄，与ICVD，特别是脑卒中有着十分密切的关系[12]。主要致病机制：(1)低灌注：当动脉管腔狭窄后出现低血压或者血压波动时，引起病变部位的血流减少，病变血管远端位于动脉供血区之间的脑组织发生低灌注；(2)动脉粥样硬化病变促进了血小板的黏附、聚集和释放，最终导致血栓形成，随着病情加重及反复的血栓形成，导致病变处血管腔闭塞；(3)病变处脱落的栓子堵住了远端血管；(4)载体动脉病变堵塞穿支动脉。血管狭窄的程度越重，再发卒中的风险就越大。随着近年来脑血管内介入治疗技术的不断进步及材料学的发展为ICVD的治疗提供了新途径和新思路。血管内介入治疗在ICVD中的应用，尤其是颅内支架置入术后脑血管血流灌注的改变，扩血管药物的应用及其安全性一直是临床工作中的热点问题[13]。本研究结果显示，脑血管支架置入术可以有效提高患者CBF灌注，证实ICVD血管内介入治疗的有效性。同时，采用注射用烟酸可进一步改善责任血管供血区脑血流灌注，并不增加高灌注出血的风险。

注射用烟酸作为维生素类药物，最早应用于临床降脂[6,14]。其在组织呼吸过程中，作为催化重要的氧化还原反应的多种酶中的辅酶发挥作用， 它可以成为基质脱下来的氧离子的受体被还原，经黄素蛋白的作用被再氧化，恢复到原来的状态[14]。同时烟酸具有扩张血管、改善血管痉挛、降低血脂、减少胆固醇合成、溶解纤维蛋白、防止血栓形成的作用[12]。近年来，关于烟酸可以扩张小血管，促进生物氧化，降低心肌缺血及再灌注诱发病理变化相关作用机制的研究越来越多[13]，其对ICVD缺血再灌注的作用受到越来越多的关注[4,14-15]。

本研究使用PWI技术对注射用烟酸的药理作用进行了验证。本研究发现，观察组使用注射用烟酸后rCBF、rCBV较对照组有显著提高， 而CBF提高提示局部微循环血管血流速度的增加，rCBV提高代表缺血区域出现明显的血流代偿，局部高灌注。使用注射用烟酸后rMTT、rTTP显著降低、缺血区血流通过时间明显缩短、局部微循环淤滞现象得到明显改善[13]。本研究结果也显示，使用注射用烟酸的患者相比对照组脑血流灌注明显提高，且出血风险组间差异无统计学意义。同样的组内结果也证明了支架术后患者在出院前颅内灌注相比入院时明显提高，从另一方面也进一步证实了支架介入治疗可以有效改善颅内血供，烟酸可以通过扩张血管、缓解血管痉挛进一步增加脑血管介入治疗术后患者的脑灌注水平。同时研究中患者的脑灌注值在使用烟酸第7～10 d差异无统计学意义，推断支架术后联合烟酸治疗对于脑血流的灌注在第7 d到达稳态并维持在一定水平，也从一定程度上保证其平稳安全有效的改善侧支循环增加灌注作用。

本研究还进一步探讨了前后循环支架置入术后使用注射用烟酸脑血流灌注的差异情况。结果显示，使用烟酸后采用ACS的患者脑血流灌注提升较采用PCS的患者明显。推测可能原因：一方面因为前循环存在Wills环，在颈动脉支架置入后往往血压变化较后循环明显，颅内供血情况改变明显，可以快速而有效的形成侧支循环，代偿供血[15]；另一方面，烟酸具有扩张血管的作用，可以进一步促进侧支循环的开放， 责任血管供血区脑血流灌注量明显增加[13]。

本研究存在以下不足:由于筛选符合要求的入组患者导致研究样本量较少，研究结果可能存在一定偏倚。本院脑梗死住院周期有限，研究观察时间较短，未能评价注射用烟酸治疗的长期效果。未来研究需纳入更多样本量及收集患者的长期随访数据。

综上所述，在ICVD血管内治疗患者使用注射用烟酸可显著改善责任血管缺血区的脑血流灌注，从而改善神经功能，且使用注射用烟酸不良反应相对较小，但对于治疗的长期疗效仍有待进一步研究。