DEB-TACE在肝癌介入治疗中的有效性及安全性分析

李 福 王素平 张 敏 山东省单县东大医院消化内科 274300

原发性肝癌(HCC)是恶性程度较高的肿瘤之一，由于HCC早期发病时症状隐匿，多数患者确诊时已处于中晚期，失去了手术切除的最佳时机，因而经导管肝动脉化疗栓塞术(TACE)成为首选的治疗方式。TACE治疗HCC的理论依据是经过肝动脉注入化疗药物，到达肿瘤部位，一方面通过栓塞肿瘤细胞的供血动脉使其失去养分来源，另一方面通过化疗药物对肿瘤细胞的直接杀伤作用，导致肿瘤细胞坏死[1]。近年来，在尝试提高TACE的疗效并减低其不良反应过程中，引进了新技术DEB-TACE，理论是通过载药微球系统延长化疗药物与肿瘤细胞的作用时间，并减少其释放入血，降低副损伤，目前DEB-TACE技术已被应用于临床，但具体疗效国内报道较少。基于此，本文选择传统TACE法作为对照，分析DEB-TACE在治疗HCC方面的效果和安全性，旨在为新技术的普及提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年3月—2020年3月我院收治的84例HCC患者为观察对象，均经临床、影像学、病理确诊。按治疗方法不同分为观察组和对照组，每组42例，观察组中男30例，女12例；年龄31～67(55.3±6.1)岁；肿瘤分期：Ⅲ期 32例， Ⅳ期 10例；Child-Pugh分级：A级30例，B级12例；单发肿瘤直径3.9～12.6(6.9±2.1)cm；肝内转移18例，远处转移7例。对照组中男31例，女11例；年龄34～64(53.9±5.8)岁；肿瘤分期：Ⅲ期 34例， Ⅳ期 8例；Child-Pugh分级：A级32例，B级10例；单发肿瘤直径3.2～11.7(6.5±1.7)cm；肝内转移17例，远处转移6例。两组患者一般资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。纳入标准：原发病灶不能切除；肝动脉、门静脉未受侵袭；预计生存时间>3个月；排除标准： Child-Pugh C级；癌灶占据肝脏50%以上；门体分流；无法纠正的凝血功能异常、血液病；其他重要器官功能障碍；严重感染；手术禁忌。

1.2 治疗方法 对照组采取传统TACE治疗：常规Seldinger法穿刺股动脉，行腹腔干及肠系膜上动脉造影，了解肿瘤大小、形态、部位、门静脉及肿瘤供血动脉情况，将化疗药物与30ml碘化油配成的混悬液，经微导管超选择置入肿瘤供血动脉进行栓塞治疗，待碘油沉积良好后拔管。化疗药物选择：原发性肝癌均加载表柔比星50～100mg(根据60mg每体表面积的平方计算)，转移性肝癌均加载伊立替康100mg。观察组采用DEB-TACE技术：化疗药物及穿刺方法同对照组，将化疗药物溶解后加入CalliSpheres载药脂微球静置30min以上，将微导管超选插至肿瘤供血动脉， 经导管以1ml/min速度缓慢注入CalliSpheres载药脂微球与化疗药进行栓塞，再次造影观察肿瘤染色情况，直至染色消失后拔管加压止血，术后常规行抗感染、保肝、对症治疗，化疗周期根据病灶情况，一般间隔6～8周。

1.3 观察指标 (1)比较治疗前及治疗1个月AST、ALT、AFP、TBIL、ALB以及Child-Pugh评分；(2)比较治疗前及治疗1个月bFGF、VEGF水平及MVD值，MVD值检测方法：在低倍镜下选取三个肿瘤血管密集区，在200倍镜下对三个区染色微血管进行计数，取平均值；(3)疾病控制率：2个化疗周期后按WHO修订的实体瘤疗效评价标准(mRECIST)统计完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)和疾病进展(PD)例数，疾病控制率=CR+PR+SD/总例数×100%；1年生存率=术后12个月存活例数/总例数×100%；(4)并发症及不良反应：记录术后栓塞综合征、腹水形成及化疗药相关不良反应(腹痛、骨髓抑制等)发生情况。

2 结果

2.1 两组治疗前后相关指标比较 治疗前，两组相关指标差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组ALT、AST、ALB水平高于治疗前，AFP、TBIL水平低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)；观察组ALT、AFP、TBIL水平及Child-Pugh评分均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组治疗前后相关指标比较

2.2 两组治疗前后肿瘤血管指标比较 治疗前，两组患者肿瘤血管指标比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组患者bFGF、VEGF水平及MVD值均显著低于治疗前及同期对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组治疗前后肿瘤血管指标比较

2.3 两组患者疾病控制率及1年生存率比较 连续化疗2个周期，观察组与对照组患者疾病控制率分别为 83.3%和61.9%，差异有统计学意义(P<0.05)，观察组与对照组1年生存率分别为53.4%和42.9%，差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 两组患者疾病控制率及1年生存率比较[n(%)]

2.4 两组术后并发症及不良反应比较 观察组化疗相关不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，两组并发症发生率差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 两组术后并发症及不良反应比较[n(%)]

3 讨论

HCC起病隐匿、病情进展迅速、癌细胞浸润能力强，是恶性程度较高的肿瘤类型之一。HCC发病早期无特异性症状，确诊时往往已处于中晚期，单纯手术切除无法达到临床缓解，甚至多数患者已失去了手术治疗机会[2]。TACE治疗中晚期HCC的效果已得到临床的广泛认可，目前已被列入欧洲肝病协会(EASL)和美国肝病协会(AASLD)中晚期HCC推荐治疗方法[3]。

传统TACE采用碘油与化疗药物混合进行栓塞治疗，碘油作为一种脂性造影剂，能够暂时栓塞肿瘤血管，并可携带化疗药物与肿瘤组织密切结合，从而协助其杀灭肿瘤细胞。但存在两个重要缺陷：首先，碘油在肿瘤实质不均匀沉积可使局部癌细胞“逃脱”化疗药物的攻击，成为肿瘤复发和转移的“火种”[4]；其次，碘油是脂质，运载水溶性化疗药物会使药物迅速释放至全身循环系统，从而降低药物的局部作用效果并加重全身不良反应。DEB-TACE是基于传统TACE的上述两种缺陷而引进的新技术，通过高分子材料——载药微球加载所需剂量化疗药物，包裹吸附药物呈微球状，使其在循环系统中免遭破坏，并与细胞密切贴合，控制性的持续释放药物，尽量延长药物与肿瘤作用时间并减少其释放入血[5-6]。一项前瞻性随机对照试验显示，HepaSphere载药微球可显著降低化疗药物血药浓度，延长化疗药物反应时间，与传统TACE相比具有较高的肿瘤反应率和安全性。国内学者刘金采取国产新型CalliSpheres载药微球载药治疗12例HCC，临床缓解率达83.3%，1年和2年生存率分别为66.7%和41.7%[7]。

本文结果显示，观察组治疗1个月bFGF、VEGF水平及MVD值均较治疗前和对照组降低，差异有统计学意义(P<0.05)。VEGF是高特异性血管生成因子，可作用于血管内皮细胞使其增殖并重建，新生微血管形成后，bFGF又可破坏其基底膜和屏障功能，为肿瘤细胞侵袭和转移创造条件[8]，二者与MVD值在DEB-TACE术后显著降低，说明CalliSpheres载药微球联合TACE通过抑制bFGF和VEGF表达、降低肿瘤微血管密度、进一步减少癌细胞血供的方式杀伤肿瘤细胞，且一定程度的抑制其转移。观察组治疗1个月血清肝酶、白蛋白、胆红素、肿瘤标志物等指标较治疗前和对照组均有不同程度的改善，2个化疗周期临床控制率高达83.3%，高于对照组的61.9%，进一步证实了DEB-TACE杀伤肿瘤细胞的效果优于传统TACE。但两组患者的1年生存率差异无统计学意义(P>0.05)，说明栓塞术虽然可以短期抑制肿瘤细胞生长，但对远期肿瘤复发的作用不大，这也是TACE不能代替手术切除作为HCC的首选治疗方法的主要原因[9]。除了临床控制率方面，与传统TACE相比，DEB-TACE另一项优势是药物不良反应方面。本文中观察组药物不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，与载药微球控制下，外周循环血药浓度降低有关。根据载药微球的超选择特性，术中应注意选择肿瘤直接供血动脉，避免正常供血动脉的误栓造成肝细胞副损伤[10]。

综上所述，CalliSpheres 载药微球联合TACE治疗HCC能提高临床缓解率，减少化疗药物不良反应，具有推广价值。