以癫痫为首发症状的齿状核红核苍白球路易体萎缩症1例报告

吴玉婷， 卢 茜， 谢旭芳

齿状核红核苍白球路易体萎缩症(Dentatorubral-pallidoluysian atrophy，DRPLA)是一种罕见的常染色体显性遗传神经系统变性疾病[1]，因肌萎缩蛋白-1(Atrophin-1，ATN-1)基因中三核苷酸(Cytosine-Adenine-Guanine，CAG)重复序列异常扩增(≥48次)致病[2]，临床常以共济失调为首发症状，可合并认知障碍、癫痫发作、不自主运动、肌阵挛及精神症状[3]。我们经基因检测确诊了1例以癫痫为首发症状的患者，现报道如下。

1 病例资料

患者，男性，24岁，因“发作性意识不清伴四肢抽搐10 y，伴行走不稳20 d”于2020年11月6日入院。患者于10 y前无明显诱因出现发作性意识不清，伴头、躯体向右侧偏转，随后出现四肢强直抽搐、双眼上翻、口吐白沫，每次持续约5 min，发作4～5次/m，无二便失禁，外院诊断癫痫，先后口服卡马西平0.2 g bid、苯妥英钠0.1g tid、氯硝西泮0.5 mg qd治疗，发作减为1～3次/m。因头晕、嗜睡间断服药，5 y前停药后发作3～4次/m，4 y前始口服丙戊酸钠0.5 g bid，发作1～2次/m，症状同前。3 y出现发作性四肢快速抖动，无意识不清，每次持续数秒，家属考虑药物副作用，于2 y前丙戊酸钠减为0.25 g bid至入院。1 y前始发作性四肢抖动5～6次/m。20 d前出现头晕、行走不稳易摔倒，伴言语含糊、性格暴躁，出现胡言乱语、幻听、妄想。既往无高热惊厥史，无头颅外伤史及脑炎史。个人史：足月顺产，无围产期缺氧史，生长发育史正常。家族史：父母非近亲结婚，其父亲、叔叔40岁后出现行走不稳，无意识障碍。入院查体：意识清楚，言语不流利，对答切题，表达能力差，查体欠合作。计算力、记忆力、理解力下降。颅神经未见异常，闭目难立征、双侧指鼻试验、跟膝胫试验+。深浅感觉对称存在，无肌肉萎缩，四肢肌力5级，肌张力正常，双侧膝反射亢进、踝阵挛+，左侧Babinski征+。

辅助检查：血常规、大小便常规、肝肾功能、凝血功能、血糖、血脂、电解质、肌酶谱、同型半胱氨酸测定、肿瘤标志物、甲状腺功能、维生素B12未见明显异常；叶酸 0.81 ng/ml；丙戊酸钠血药浓度48.74 μg/ml；腰穿：压力正常，脑脊液清亮，潘氏试验-，白细胞总数1/μL；蛋白定量412 mg/L，糖3.61 mmol/L，氯化物125.5 mmol/L。头部MRI：全脑萎缩，小脑、脑干、额叶更明显(见图1)。脑电图示基本节律慢化，慢活动增多，发作间期双侧半球见频繁棘波及棘-慢综合波、尖-慢综合波爆发，右侧偏胜(见图2)。外周血送检基因，利用序列捕获技术对目标基因编码区及临近剪切区的DNA进行捕获和富集后行高通量测序，毛细管电泳及片段分析检测三核苷酸(CAG)重复次数，检测结果显示DRPLA相关基因ATN-1基因中5号外显子CAG重复次数分别为15，63次(见图3)。

患者青少年起病，以癫痫发作为首发症状，病程早期表现为全身强直阵挛发作，后期出现肌阵挛癫痫发作，合并小脑性共济失调、认知功能下降以及幻听等精神症状，结合影像学特征性改变及基因检测结果(CAG重复次数63>48次)，确诊为DRPLA。治疗方案调整为德巴金加量至0.5 g bid，加用氯硝安定1 mg bid，奥氮平5 mg bid。2021年3月复诊，肌阵挛发作1～2次/m，症状同前，精神症状改善，但认知障碍、言语含糊、行走不稳症状无改善。

2 讨 论

DRPLA致病基因定位于12p13.31区，异常扩增的CAG可以导致atrophin-1蛋白中多聚谷氨酰胺链(PloyQ)延长，含PloyQ的atrophin-1蛋白在细胞核内聚集形成包涵体引起细胞毒性而致病[2，4]。DRPLA是脊髓小脑性共济失调(SCA)的一种亚型，与SCA1、2、3、6、7、17亚型、亨廷顿舞蹈病及延脊肌萎缩症同属于多聚谷氨酰胺病，这类疾病具有相似的基因动态突变特征[5]。共济失调和认知功能损害是DRPLA主要核心症状，DRPLA患者平均死亡年龄为49岁，从发病到死亡的中位时间为15 y，对183例日本患者的回顾性研究发现，癫痫持续状态是DRPLA患者死亡的常见原因[6]。

DRPLA在日本发病率高，为0.48/100000[7]，发病率和发病年龄在性别间无明显差异，发病年龄不同临床表现不一[8]。根据发病年龄，DRPLA分为少年型(发病年龄<20岁)和成年型(发病年龄≥20岁)。我国DRPLA病例汇总分析发现，成年型典型的临床症状为共济失调、认知障碍及不自主运动，少年型多合并癫痫，又以肌阵挛发作最常见[8，9]。本例先证者19岁，为少年型，癫痫为首发症状，病程早期表现为全面强直-阵挛发作，病程后期合并共济失调、认知功能障碍、幻觉等精神症状，出现四肢发作性快速抖动症状，无意识障碍，，此发作形式易忽略或误为抗癫痫药副作用。入院后该患者脑电图示各导联频繁棘-慢波，多棘慢波，此发作形式确定为肌阵挛癫痫发作，符合进行性肌阵挛癫痫(Progressive myoclonic epilepsies，PMEs)综合征诊断。PMEs为一组少见、多病因癫痫综合征，占癫痫约1.0%，DRPLA是病因之一。由于PMEs罕见，目前尚无临床试验评估不同抗癫痫药物对PME疗效，药物选择多来源于其他伴肌阵挛发作综合征疾病药物试验。丙戊酸钠具广谱抗癫痫作用，对多种癫痫综合征肌阵挛发作有良好效果，常为肌阵挛发作首选[10，11]。成人PMEs，氯硝西泮、苯巴比妥较卡马西平、苯妥英钠疗效更好[12]。有病例报道吡仑帕奈对DRPLA癫痫发作控制有效[13]，有个案报道1例少年型DRPLA患者，添加左乙拉西坦治疗后可有效控制肌阵挛发作，改善了患者生活质量[14]。综合考虑该患者年龄及发作形式，既往丙戊酸钠治疗有效，选用丙戊酸钠足量联合氯硝西泮控制癫痫发作，随访患者调整治疗方案3 m后，癫痫发作频率明显下降。如后期癫痫发作未完全控制，可试加左乙拉西坦或吡仑帕奈治疗。

A：根据ANT1基因5号外显子CAG重复片段两侧序列设计引物，行PCR检测，结果发现患者出现2条电泳条带，其中一条扩展带超过250bp；B：基于毛细管电泳的基因片段分析，横坐标为DNA长度(nt)，纵坐标为DNA荧光信号强度，左蓝峰为正常等位基因，右蓝峰为扩增等位基因，CAG重复次数=(DNA长度-217)/3

A：T2WI横状位示脑桥背盖部高信号；B：脑干、小脑萎缩；C：侧脑室扩大，双侧大脑半球脑皮质变薄，脑沟、脑裂增宽、变深；D、E、F：T2WI-flair 冠状位示颞叶、额叶萎缩(D)，顶叶萎缩(E)，小脑及脑干明显萎缩，桥前池、环池及小脑延髓池明显扩大(F)

A：耳极单导示基本节律慢化，双侧后枕部可见8～9c/sα活动；B：双侧大脑半球可见持续性低-中波幅5～7c/sθ活动及阵发性高波幅2～3c/sδ活动；C、D：双侧半球见频繁尖-慢波、棘慢波、多棘慢波发放，右侧偏胜

该患者发病年龄较父系早20余年。这与我国人群报道DRPLA的遗传早现现象一致，张静等报道2个DRPLA家系11例临床表型及基因检测结果，均显示先证者发病较父辈提前，临床症状更重[15]。对我国已报道患者汇总分析显示CAG重复次数越高，发病年龄越早[8，16]。我国部分家系中先证者父系未表现任何临床症状，CAG重复次数52～56次[8，15，17]，提示CAG重复次数在减数分裂中存在不稳定性，使子代更倾向于发病[2]。

肌阵挛发作为少年型DRPLA核心症状，患者往往出现全面性发作等多种癫痫发作形式，且合并共济失调、认知下降等多种症状，使不伴有意识障碍的肌阵挛发作易被忽视或将肌阵挛发作引起的摔倒归为共济失调所致而延误诊断。少年型常以癫痫首发，病程后期出现行走不稳等运动障碍、智能下降易误为癫痫性脑病或癫痫共患病而掩盖了共济失调这一表征。对早期出现肌阵挛等多种癫痫发作形式并伴共济失调、智能减退、精神症状患者，诊断应考虑DRPLA，家族史与基因检测很重要。确诊为DRPLA的癫痫治疗首选丙戊酸钠。