脑小血管病患者运动认知风险综合征的评估

谢鸿阳， 赵弘轶， 丁 玉， 夏翠俏， 魏 微， 黄勇华

运动认知风险综合征(motor cognitive risk syndrome，MCRS)是一种痴呆前期综合征，在非痴呆的老年人中，以主观认知减退及客观证实的步态缓慢为主要特点[1]。MCRS往往被认为是介于正常衰老和轻度认知障碍(mild cognitive impairment，MCI)综合征之间的一种过渡状态[2]。主观认知障碍可能比MCI早15 y出现[3]，有主观认知功能障碍的患者，进展为MCI及痴呆的概率明显增高[4]。同样，步速减慢可能早在MCI发病前12 y出现[5]，认知功能正常的老年人，步速减慢是痴呆的独立危险因素[6]。认知及运动功能损害往往是同时存在的，他们有着共同的病理生理学基础，因此一些研究人员将两者整合提出了新的概念如认知衰弱、MCRS等。与MCI综合征相比，MCRS不依赖于复杂认知功能评估，更容易对社区老年人及入院患者进行筛查[1]。

脑小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)指由脑内小动脉、穿支动脉、毛细血管及小静脉等结构或功能障碍所导致的临床、影像及病理学表现的综合征。CSVD在老年人中很常见，临床症状复杂多样，主要表现为执行功能障碍为特征的认知功能受损以及以步态障碍为特征的运动功能受损，最终严重影响患者的日常生活[7]。

然而，关于CSVD患者MCRS的研究很少，因此为了评价国内CSVD患者中MCRS的发生情况，研究本对医学中心连续住院的CSVD患者进行了评价，以期进一步加深对MCRS的理解。

1 对象与方法

1.1 对象 本研究共纳入2018年6月1日至2020年8月1日在解放军总医院第七医学中心神经内科连续就诊的130例60～80岁伴有脑白质病变的CSVD患者(其中46例诊断MCRS)。所有患者接受了3 T的头部MRI检查。CSVD脑白质病变的诊断标准依据2013年国际血管改变神经影像学会标准报告小组公布的脑小血管疾病的诊断标准[8]。受试者或其家属均签署诊疗知情同意书。

纳入标准：(1)经头部MRI检查所得图像，依据Fazekas量表评分≥1分，证实有CSVD存在；(2)在接受测试时不需要言语和行为上的帮助，能够配合神经心理学及运动检查。排除标准：(1)合并脑梗死、脑出血、脑部肿瘤等疾病；(2)炎性反应、代谢或中毒性脑病等引起的脑白质病变；(3)阿尔茨海默病、帕金森病等导致的认知功能减退；(4)严重的精神类疾病，长期服用精神类药物；(5)存在行动不便、抑郁和语言、视觉、听觉障碍等不能配合检查者；(6)合并严重的冠心病、慢性阻塞性肺部疾病、哮喘、骨关节炎等其他系统疾病；(7)有MRI禁忌证者。所有参与者理解能力良好，可以提供准确的一般信息。

1.2 研究方法

1.2.1 人口学资料和头部MRI 人口学资料包括姓名、性别、年龄、教育年限、体质量指数(BMI)和共存疾病数量(高血压病、心绞痛、心肌梗死、高脂血症、糖尿病、偏头痛和跌倒史)。

高血压诊断标准为在未使用降压药物的情况下，非同日3次测量血压收缩压≥140 mmHg和(或)舒张压≥90 mmHg。高脂血症定义为总胆固醇≥6.22 mmol/L和(或)三酰甘油≥2.26 mmol/L。糖尿病诊断标准为空腹血糖≥7.0 mmol/L和(或)餐后或葡萄糖负荷2 h血糖≥11.1 mmol/L。偏头痛诊断根据中国偏头痛防治指南[9]，冠心病、心绞痛诊断标准依据稳定性冠心病诊断与治疗指南中的标准[10]。

头部MRI检查应用美国GE公司Signa HD-xt 3.0 T 超导性MRI系统，扫描序列包括T1加权成像、T2加权成像、扩散加权成像、液体衰减反转恢复(FLAIR)序列和磁敏感加权成像。根据Fazekas量表对CSVD患者脑白质病变负荷进行分级[11]。根据严重程度分为“点状病变”(1分)、“广泛的脑室周围及深部脑白质损伤”(2分)和“弥漫融合性的白质高信号”(3分)。Fazekas评分1分纳入低负荷组，2分纳入中负荷组，3分纳入高负荷组。具体MRI分级图像见图1。

图1 3例CSVD患者MRI。T2液体衰减反转恢复(FLAIR)序列成像。1a示侧脑室前后角点片状白质病变，Fazekas评分1分，纳入低负荷组；1b示广泛的侧脑室周围脑白质病变，Fazekas评分2分，纳入中负荷组；1c示弥漫融合性的白质病变伴腔隙性梗死灶，Fazekas评分3分，纳入高负荷组

1.2.2 单任务及双重任务行走 应用便携式步态分析仪IDEEA(美国MiniSun LLC 公司)进行单任务行走(single-task walking，STW)，随后在STW的基础上增加了认知负荷，形成了运动-认知双重任务(dual-task walking，DTW)。要求参与者STW时以平常走路的速度直线行走30步，DTW 时以平常走路的速度直线行走的同时进行90、95、100或105为起始数(随机选择) 逐步减3的递减运算，并大声说出来，直至行走30步，如Radovanovi′c等[12]既往的报道。在执行DTW过程中，要求认知任务尽可能准确。每次实验的起点和终点都有标记。为了排除行走前后加速及减速对步态的影响，本研究取中间25步的数据进行研究分析，得到STW及DTW条件下的步速。为评估DTW对步速的影响程度，避免系统误差，我们引入了双重任务效应(dual-task cost，DTC)这一数据[13]，计算公式为：DTC=(DTW速度-STW速度)/STW速度×100%。

1.2.3 主观认知减退和运动认知风险综合征 主观认知功能减退主要通过以下问题中的任意一个进行评判：(1)您目前如何评价自己的记忆力？可以回答优秀、非常好、好、一般、差？(阳性的回答包括一般或差)。(2)与1 y前相比，你认为现在的记忆力比1 y前好，还是差不多，还是比1 y前差？(阳性的回答为比1 y前差)。(3)在过去的1 m里，记忆问题干扰你的日常活动的频率？可以回答每天、大多数日子、有些日子、很少或从不？(阳性的回答包括每天、大多数日子或有些日子)[14]。

根据Verghese等所提出的诊断标准[1]，将MCRS定义为主观认知功能减退与步速减慢，并除外痴呆或行动不便所引起的认知及运动能力改变。根据既往研究，步速减慢被定义为单任务条件下，参与者按照通常步速行走，速度<1.0 m/s[15]。主观认知功能减退定义为参与者在上文所述记忆调查问卷结果呈阳性。同时满足上述两个条件者进入MCRS阳性组，其余参与者进入MCRS阴性组。

1.2.4 神经心理学评估 由一名经神经心理学培训的工作人员对每例参与者进行面对面的评估。所有参与者完成了一系列神经心理学测评，主要包括：(1)简易智力状态检查(mini-mental state examination，MMSE)量表；(2)语言流畅性测试(verbal fluency test，VFT)，反应执行功能；(3)画钟测试(clock drawing test CDT)，反映视空间功能；(4)连线测验B(trail-making test-Part B，TMT-B)，反映执行功能。

2 结 果

2.1 人口学及临床资料比较 130例老年CSVD患者中，MCRS患者48例，占35.38%。两组人群单因素分析结果见表1，两组性别、年龄、共存疾病差异均无统计学意义(均P>0.05)；MCRS阳性组较MCRS阴性组教育年限更短(P=0.02)；MCRS阴性组和MCRS阳性组间VFT和 MMSE量表评分差异均有统计学意义(均P<0.01)。MCRS阳性组的DTW速度显著低于MCRS阴性组(P<0.01)，DTC则高于MCRS阴性组(P=0.01)。

表1 两组CSVD患者人口学及临床资料的比较

2.2 不同白质病变认知功能和运动功能比较 白质病变不同负荷组间，VFT、CDT、TMT-B、MMSE差异均有统计学意义(均P<0.01)，随着CSVD负荷的增加，认知功能逐渐下降。运动功能中，DTW速度组间差异有统计学意义(P<0.01)，随着白质高信号评分增高，参与者行走速度明显减慢；DTC在各CSVD负荷组中差异无统计学意义(P=0.32)(见表2)。

表2 不同白质病变负荷组CSVD患者的认知和运动功能比较

2.3 二元Logistic回归分析 将单因素组间存在差异的变量纳入多因素Logistic回归分析后，结果显示，VFT、DTW速度、DTC及 MMSE是MCRS的独立危险因素，随着VFT、MMSE、DTW速度减低，DTC增大，出现MCRS的概率升高。在调整了年龄、性别、教育程度、伴随疾病后，上述因素仍为MCRS的独立危险因素(见表3)。

表3 两组CSVD患者Logistic回归分析

3 讨 论

在一项针对17个国家的26 802例老年人的分析中指出，MCRS的患病率为9.7%[1]，与认知功能下降及罹患痴呆的风险显著相关。另一项纳入3个国家11000例社区老年人的研究中，约7.0%参与者符合MCRS的诊断标准[16]。而在我们的研究中，CSVD患者MCRS发生率约为35.38%，显著高于社区老年人群。虽然这种高发病率可能与本研究为单中心研究且样本量较少相关，但也提示了对CSVD患者MCRS评估的重要性。

此外，我们研究中也发现MCRS阳性患者的白质病变程度比阴性患者更重。基于Fazekas评分将CSVD患者分为3组(见表2)，我们发现随着白质病变的负荷增加，患者的认知功能及运动能力均有明显减退。这与部分研究结果类似，广泛的白质病变与某些临床症状(如认知障碍、上下肢功能障碍等)密切相关[17]。但一项印度的研究得出了不一致的结论，研究发现是腔隙性梗死，而不是白质病变，与MCRS显著相关[18]。另一项研究也指出老年人中普遍存在的白质病变与MCRS的发生并无显著关联，这提示白质病变以外的血管机制可能在MCRS的发生发展中起着重要作用[19]。

根据中心容量共享理论[20]，即注意力资源在容量上是有限的，当2个注意力需求的任务同时执行时，注意力资源分配到2个任务上，将导致至少1个任务的表现下降，这是日常生活能力不足的早期现象。既往我团队的研究证实，CSVD患者在2个任务同时执行的情况下，更容易出现步态及步速的异常[21]。因此，为早期发现步态异常，本研究在STW的基础上增加了认知负荷，形成了运动-认知双重任务(DTW)。

单因素分析表明MCRS阳性患者DTW速度显著低于对照组(见表1)。进一步Logistic回归也显示了DTW速度是MCRS的独立危险因素(见表3)。双重任务测试是一种同步性检测，它往往同时需要较高负荷的运动及认知功能。在这种大脑压力测试下，CSVD患者更容易暴露出微小的认知、运动功能异常[22]。2019年加拿大发表的一篇专家共识中也指出，认知-运动间存在着显著关联，应用双重任务测试有助于更好的预测MCRS[23]。从发生机制上来讲，前额叶皮质和海马是参与步态控制和导航的重要脑区，同时这些区域对高级认知功能(如执行功能等)也至关重要。因此当多重负荷同时施加在这些区域时，步态及步速异常将更为明显的表现出来[24]。因此双重任务情况下行走速度减慢也可被视为MCRS步速减慢的重要依据。这将有助于早期识别CSVD患者步态改变，及早诊断MCRS，从而减少患者跌倒事件的发生，降低患者的死亡率。

CSVD患者单任务条件下可能伴有步态异常，因此为了明确DTW条件下步态改变情况，我们进一步分析了患者DTC。与DTW速度一致，DTC同样也是MCRS的独立影响因素，MCRS组DTC显著高于阴性组。近年来有研究对健康社区老年人、卒中及帕金森病患者等进行了分析。Sparrow等指出[25]，与健康的年轻人相比，老年人有相同的基线反应时间，但在行走过程中执行相同的次要任务时，反应时间及双重任务成本明显增加。另一项研究中，Drake[26]应用踝足矫形器 (AFO)纠正卒中后姿势步态异常，结果发现无论在单任务还是双重任务条件下，步态参数得到了一定改善，但并未降低DTC，这提示我们DTC受损后恢复周期更漫长，这将对监测患者步态改善提供重要依据。虽然我们研究发现了MCRS患者DTW步速调整能力下降，步速的变异度较阴性组明显变大，但目前尚无研究大型研究进一步证实我们的结论。

有趣的是，在我们的研究中还发现随着白质负荷增加，DTC在三组间未见明显差异，但组间对比却发现，中低负荷组DTC显著低于高负荷组(P<0.01)。近年来一项针对CSVD患者的研究与我们有着一致的结论[15]，这可能意味着DTC并不能在疾病最早期发生改变，当疾病恶化到一定程度是才会显著降低。但这需要更大样本的研究进一步分析才能得到更为准确的结论。

在本研究中，多元Logistic回归还发现MCRS阳性患者VFT显著低于MCRS阴性患者，这种差别即使在调整相关混杂因素后仍然存在。以往传统VFT被认为是语言功能的体现，但单纯语言能力下降在CSVD患者中并不常见。近年来不少研究报道显示，VFT完成涉及额叶的执行功能、处理速度以及颞叶词语储备和记忆功能等多项认知领域[27]。我团队既往研究也证实了上述观点，CSVD患者在VFT、注意力及数字图形转换等反应执行功能方面较对照组存在显著差异[28]。因此MCRS阳性的CSVD患者中，无论是认知功能的改变还是步态步速的改变，均与执行功能存在显著关联，因此MCRS的早期评估，早期干预将对延缓执行功能减退，改善生活治疗提供重要帮助。

这项研究仍存在一定局限性。首先，本研究为单中心研究，总体样本量偏小，阳性病例数较少，可能影响多因素分析的准确性。第二，纵向研究可能比横断面研究更有助于探究CSVD与MCRS的相关性以及影响其进展的危险因素。在今后的研究中，我们将进一步克服这些局限性，增加研究的可信性。

综上所述，老年CSVD患者MCRS的患病率可能较高，MCRS阳性患者的CSVD负担更重。MCRS阳性组认知及运动功能表现显著劣于MCRS阴性组，VFT、MMSE、DTW步行速度是MCRS发生的独立危险因素。MCRS患者在DTW下行走速度更容易发生异常。DTW测试简单易行，是评估运动-认知干扰的有效手段，可以为临床医师提供常规检查中不易发现的步态障碍，为早期诊断MCRS提供重要帮助。