软脑膜侧支循环与大脑中动脉急性脑梗死患者的溶栓疗效及预后的相关性研究

王 微， 曹 磊， 刘雪云， 方传勤

当大脑中动脉(middle cerebral artery，MCA)发生狭窄或闭塞时，软脑膜侧支循环可以与大脑前、后动脉远端的皮质支吻合，是MCA供血区缺血部位主要的供血来源。良好的软脑膜侧支循环可以限制梗死的扩张，减少最终梗死体积，改善卒中患者的神经功能缺损及预后情况。早期静脉溶栓被认为是目前治疗急性缺血性脑卒中最有效的方法之一，本研究主要通过回顾性分析早期静脉溶栓的大脑中动脉急性脑梗死患者的软脑膜侧支循环状况，探究侧支循环与溶栓疗效、早期神经功能恶化和预后之间的相关性，运用多因素回归法分析溶栓预后的独立影响因素，并通过ROC曲线评估侧支循环评分对预后的预测价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象 本研究回顾性分析安徽医科大学第二附属医院自2019年1月至2020年12月期间收治的接受rt-PA溶栓的大脑中动脉狭窄或闭塞的急性脑梗死患者共136例。纳入标椎：(1)所有急性脑梗死患者符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[1]诊断标准，并使用rt-PA溶栓；(2)溶栓前经CTA检查评估存在大脑中动脉狭窄或闭塞，经MRI检查明确存在大脑中动脉供血区急性脑梗死；(3)年龄大于18岁，入院时美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分大于1分。排除标准：(1)存在脑出血、颅内动脉瘤、恶性肿瘤或既往颅内手术史者；(2)存在除大脑中动脉以外的颅内大动脉或颅外动脉狭窄大于50%者；(3)心源性栓塞、血液学疾病及重要脏器功能障碍者；(4)不能配合治疗及随访者；(5)发病前mRS评分大于2分。本研究通过安徽医科大学第二附属医院医学伦理委员会审批。

1.2 一般资料 入院后所有参与者都接受了标准的人口学特征(年龄、性别)、血管危险因素(高血压、糖尿病、血脂异常、心房颤动、吸烟史、饮酒史、既往卒中史)、用药史(既往抗血小板、他汀类药物)调查，空腹抽血检测血常规、肝肾功能、血糖、血脂及同型半胱氨酸等。使用美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)对溶栓前、溶栓后24 h、溶栓后7 d分别进行评分，使用改良的Rankin量表(mRS)进行发病前、溶栓前及90 d后神经功能评定。静脉溶栓同时行头颈CT血管造影(CTA)检查，使用Tan评分[2]对大脑中动脉区域软脑膜侧支循环进行评分，0分为无侧支代偿，1分为侧支充盈<50%，2分为侧支充盈50%～<100%，3分为100%侧支充盈。0～1分定义为侧支循环不良，2～3分定义为侧支循环良好(见图1)。

1.3 静脉溶栓方法 患者在发病4.5 h内使用rt-PA溶栓，使用0.9 mg/kg(最大剂量<90 mg)静脉滴注，其中10%在最初1 min内静脉推注，其余持续滴注1 h[1]。

1.4 评价标准

1.4.1 溶栓疗效评估 使用溶栓后24 h、溶栓后7 d较溶栓前基线NIHSS评分变化程度评价溶栓疗效。(1)基本痊愈：评分减少90%以上；(2)疗效显著：评分减少大于46%小于等于90%；(3)进步：评分减少大于18%小于等于46%；(4)无效：评分减少17%及以下或评分增加。其中溶栓有效=基本痊愈+疗效显著+进步[3]。

1.4.2 早期神经功能恶化(END) 溶栓后24 h内NIHSS运动评分增加大于等于1分或总分增加大于等于2分。[4]

1.4.3 溶栓后出血 依据静脉溶栓后24 h复查头部CT或溶栓过程中存在脑出血，记录是否存在溶栓后出血[5]。

1.4.4 预后分析 将90 d后mRS评分0～1分定义为预后良好，2～6分定义为预后不良(6分为死亡)。

2 结 果

2.1 一般资料比较分析 与侧支良好组相比，侧支不良组的脑梗患者年龄更大[(63.22±12.83) vs (68.79±13.85)，t=-2.423，P=0.017]，心房颤动的患病率更高[8(10.3%) vs 16(27.6%)，χ2=6.874，P=0.009]，差异具有统计学意义(P<0.05)，同时两组间的基线NIHSS评分[6(3，10) vs 13(10，16)，Z0=-5.415，P<0.001]、溶栓后24 h NIHSS评分[3(2，7) vs 12(7，15)，Z=-6.736，P<0.001]、溶栓后7 d NIHSS评分[1.5(0，3) vs 10(4.75，17.25)，Z=-8.342，P<0.001]、90 d后mRS评分[1(1，1) vs 4(3，4))，Z=-8.087，P<0.001]差异均具有统计学意义(P<0.01)。其他一般资料在两组间均无统计学差异(P>0.05)(见表1)。

表1 侧支良好组与不良组一般临床资料分析

2.2 侧支良好组及不良组溶栓疗效及预后比较分析 侧支良好组的溶栓后24 h有效[(48(61.5%) vs 12(20.7%)，χ2=21.862，P<0.001)]、溶栓后7 d有效[72(92.3%) vs 26(44.8%)，χ2=37.246，P<0.001]及预后良好[61(78.2%) vs 9(15.5%)，χ2=52.224，P<0.001]的发生率均显著高于侧支不良组，而早期神经功能恶化[1(1.3%) vs 13(22.4%)，校正χ2=13.897，P<0.001]的发生率在侧支不良组中更高，差异均有统计学意义(P<0.01)，溶栓后出血[5(6.4%) vs 6(10.3%)，χ2=0.693，P=0.405]的发生率在两组之间没有统计学差异(P>0.05)(见表2)。

表2 侧支良好组与不良组溶栓疗效及预后分析

2.3 溶栓预后的影响因素分析 将单因素分析中差异有统计学意义的因素作为自变量，预后作为因变量，进行多因素二元logistic回归分析显示，良好侧支循环(OR=5.503，95%CI1.828～16.570，P=0.002)、基线NIHSS评分(OR=-0.869，95%CI0.791～0.956，P=0.004)及溶栓后24 h有效(OR=3.751，95%CI1.351～10.414，P=0.011)是预后良好的独立影响因素(P<0.05)(见表3)。

表3 影响溶栓预后的多因素回归分析

2.4 影响预后的侧支循环评分的ROC曲线分析 对Tan评分进行ROC曲线分析显示，曲线下面积(AUC)是0.801(95%CI0.724～0.865，P<0.001)，表明软脑膜侧支循环的Tan评分对大脑中动脉急性脑梗死静脉溶栓预后有良好的预测价值。Tan评分在2分时敏感度为75.86%，特异度为84.62%，Youden指数为0.6048，此时对预后的预测效果最好(见图2)。

A：Tan评分0分；B：Tan评分1分；C：Tan评分2分；D：Tan评分3分。A、B为侧支循环不良；C、D为侧支循环良好

图2 Tan评分的ROC曲线

3 讨 论

本研究发现，在侧支良好组中有61.5%的患者在溶栓后24 h内NIHSS评分发生明显的改善，可以认为溶栓有效，而7 d后溶栓有效率达到92.3%，而在侧支不良组中比例分别仅为20.7%和44.8%。早期神经功能恶化是急性脑梗死患者预后的重要危险因素，本研究侧支良好组中仅有1例发生早期神经功能恶化，而在侧支不良组中有13例，同时侧支良好组有78.2%的患者在溶栓后3 m内神经功能得到较大的改善，能够独立生活，预后良好，侧支不良组仅为15.5%。这些结果表明良好的侧支循环可以使大脑中动脉急性脑梗死患者获得更好的溶栓疗效和良好预后，与既往研究结果相符[6～8]。

早期静脉溶栓治疗是时间窗内急性脑梗死的主要治疗方法，侧支循环在脑梗死的早期溶栓过程和溶栓后神经功能恢复中具有重要作用。在急性脑梗死患者静脉溶栓时，侧支循环一方面可以增加梗死区的微血管灌注，增强微血管结构的缺血耐受性，挽救缺血半暗带，从而减轻脑梗死的早期神经功能缺损症状；另一方面可以促进溶栓药物向缺血区的输送，且提供了一条清除溶解的血栓物质的途径，加速闭塞血管再通，从而提高溶栓疗效，对急性脑梗死的溶栓后治疗也有重要作用[9]。研究证明，侧支循环不良的急性脑梗死的缺血核心增长速度更快，挽救缺血组织的时间更少，最终梗死体积也越大[10，11]，而良好的侧支循环可以延长溶栓治疗的时间窗，促进溶栓后血管再通，获得更好的临床疗效[12，13]，Vagal等[14]的研究发现良好侧支对缺血半暗带的挽救和梗死体积的减少的意义甚至比卒中发作时间的意义更大，这为超时间窗的急性脑梗死的溶栓治疗提供了更多可能性。

溶栓后出血是静脉溶栓后严重不良事件，与缺血脑组织的再灌注血管损伤以及血脑屏障的破坏密切相关。大多数既往研究认为良好的侧支也可以提高溶栓疗效，加速闭塞血管再通，降低溶栓后出血的风险[15]，而本研究中溶栓后出血的发生率在两组间并没有显著的差异性，原因可能包括：(1)侧支循环的开放会使梗死部位发生再灌注损伤，引发一系列炎症及氧化应激反应，可能增大出血风险；(2)溶栓药物rt-PA本身也会增加脑血管的通透性，损伤血脑屏障的完整性，具有一定的神经毒性，加速溶栓后出血的发生[16]，因此也有研究认为侧支循环对溶栓后出血风险没有明显影响[17]。但本研究样本量较少且为单中心回顾性研究，而溶栓后出血的影响因素众多[5]，因此侧支循环对溶栓后出血风险的影响可能需要更大样本的研究进行验证。

除了样本量较少和单中心回顾性研究的不足外，本研究使用单时相CTA评估软脑膜侧支循环也有一定的局限性，可能会低估软脑膜侧支充盈延迟患者的侧支状态，多时相CTA和动态/4D-CTA更加准确，但临床尚未广泛使用。本研究中使用的基于单时相CTA的Tan评分具有简捷和快速的优点，用于大脑中动脉区域软脑膜侧支循环的评估，ROC曲线分析发现其对预后有良好的预测作用，适用于临床静脉溶栓前快速对大脑中动脉急性脑梗死进行早期评估。

综上，本研究认为软脑膜侧支循环与大脑中动脉急性脑梗死患者静脉溶栓治疗后的疗效评估及早期神经功能恶化的发生密切相关，且侧支循环对溶栓患者预后具有良好预测价值，因此，在急性脑梗死患者静脉溶栓前对软脑膜侧支循环进行早期评估对静脉溶栓治疗的准确性和溶栓获益具有重要意义。