预后营养指数与乙型肝炎病毒相关慢加急性肝衰竭患者预后的关系

薛红 刘先进 明芳 章颖 邵建国 卞兆连

南通大学附属南通第三医院（南通市第三人民医院）1肝病科，2消化科（江苏南通226006）

慢性乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染是全球主要的疾病负担，全世界有3.5 亿慢性感染者［1］。除了肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）和失代偿性肝硬化外，慢加急性肝衰竭（acuteon-chronic liver failure，ACLF）是慢性HBV 感染患者的另一个死亡原因。ACLF 是一种复杂的综合征，可导致肝功能迅速恶化，病死率高［2］。肝移植可以显著降低患者的病死率，但由于肝源缺乏，成本高，临床应用不广泛［3］。因此，早期评估肝衰竭患者死亡风险，提供最佳治疗方案具有重要意义。现在越来越多的研究［4］发现，T 淋巴细胞及其亚群、营养状态与HBV-ACLF 的发生和预后有关。

基于外周血白蛋白浓度和淋巴细胞总数的预后营养指数（prognostic nutritional index，PNI）已被证明是评估免疫营养状况的一个简单实用的全身炎症反应指标［5］。最近，新的证据表明PNI 在肝癌［6］、乙型肝炎肝硬化［7］、肝泡型包虫病［8］患者预后判断中的应用越来越广泛。然而PNI 对HBVACLF 患者严重程度及预后的影响知之甚少。因此，本研究探讨PNI 在HBV-ACLF 患者中临床的应用价值，以对HBV-ACLF 患者的预后提供新的预测工具。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2019年1月至2021年11月南通市第三人民医院诊治的HBV-ACLF 患者82 例纳入研究。HBV-ACLF 诊断标准：（1）HBsAg 阳性；（2）符合中国《肝衰竭诊治指南（2018年版）》［9］。排除标准：（1）哺乳期或妊娠妇女；（2）其他肝炎病毒感染、自身免疫性疾病、药物性肝损伤等导致的肝衰竭；（3）合并严重内科疾病或接受过免疫治疗的患者；（4）合并肝癌及其他恶性肿瘤。依据入院后90 d 存活情况将患者分为生存组52 例和死亡组30 例。纳入患者均给予抗乙肝病毒，护肝退黄、白蛋白、血浆以及并发症的治疗，部分患者根据病情需要行人工肝支持系统（artificial liver support system，ALSS）治疗［模式包括血浆置换（plasma exchange，PE）、双重血浆分子吸附系统（dual plasma molecular adsorption system，DPMAS）和联合模式（PE+DPMAS）］。本研究经南通市第三医院伦理委员会批准（批号：EL2018002）。

1.2 资料收集 入院后收集人口统计学数据、并发症、血液学指标以及HBV-DNA 等。

1.3 评估指标计算 PNI=血清白蛋白+5×外周血淋巴细胞总数。评估肝衰竭患者预后的模型—终末期肝病模型（Model for End-Stage Liver Disease score，MELD）、MELD 联合血清钠（MELD plus sodium，MELD-Na）、iMELD模型评分系统参照文献［10］。

1.4 统计学方法 采用SPSS 21.0 和GraphPad Prism 8.0 软件对数据进行统计分析。计数资料表示为例（%）两组间比较采用χ2检验；符合正态分布的计量资料表示为均数±标准差，比较用t检验；非正态分布的计量资料表示为M（P25，P75），比较用Mann-WhitneyU检验。Pearson法进行相关性分析；通过二元logistic 回归分析HBV-ACLF 患者短期预后的危险因素；ROC 曲线分析临床诊断效能；应用Kaplan-Meier 法绘制生存曲线。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较 两组间性别、年龄、HBeAg 状态、并发症、人工肝治疗模式及HBV-DNA 等差异无统计学意义（P＞0.05）。存活组PNI、白蛋白、PTA、淋巴细胞均大于死亡组，差异有统计学意义（P＜0.05）。死亡组MELD 评分、MELD-Na 评分、iMELD 评分均高于生存组，且差异均有统计学意义（P＜0.05），见表1。

2.2 HBV-ACLF 患者预后的危险因素 将表1 中两组患者相比差异有统计学意义的参数纳入多因素logistic 回归分析显示PNI 为肝衰竭患者预后的影响因素（P＜0.05），见表2。

表1 入组HBV-ACLF 患者基线特征和观察指标Tab.1 Baseline characteristics and observation indexes of HBV-ACLF patients M（P25，P75）

表2 多因素Logistic 回归分析HBV-ACLF 患者预后的影响因素Tab.2 Multivariate logistic regression analysis of prognostic factors in patients with HBV related ACLF

2.3 PNI与预后模型和PTA的相关性分析 Pearson相关分析显示PNI 与MELD 评分、MELD-Na 评分及iMELD 评分呈负相关，与PTA 呈正相关（均P＜0.05），见图1。

图1 PNI 与MELD 评分、MELD-Na 评分、iMELD 评分和PTA 的相关性散点图Fig.1 Scatter plot of correlation between PNI and MELD score，MELD Na score，imeld score and PTA of prognosis model

2.4 ROC 曲线分析PNI、预后模型和PTA 临床诊断效能 ROC 结果显示PNI 的曲线下面积优于MELD 评分、MELD-Na 评分、iMELD 评分和PTA（均P＜0.05），PNI的最佳截断值为35.35，见图2、表3。

图2 不同指标预测HBV 相关ACLF 预后的ROC 曲线Fig.2 ROC curve of different indexes predicting the prognosis of HBV related ACLF

表3 不同指标预测HBV 相关ACLF 预后的临床价值Tab.3 Clinical value of different indexes in predicting the prognosis of HBV related ACLF

2.5 不同PNI 组的HBV-ACLF 患者的生存分析 根据PNI 的最佳截断值35.35，将患者分为高PNI 组（PNI ≥35.35）和低PNI 组（PNI ＜35.35）。采用Kaplan-Meier 曲线分析显示低PNI 组患者累计生存率明显低于高PNI 组，Log-Rank=23.39，差异有统计学意义（P＜0.000 1），见图3。

图3 PNI ≥35.35 组和PNI ＜35.35 组HBV-ACLF 患者90 d的生存曲线Fig.3 90 day survival curve of hbv-aclf patients in PNI ≥35.35 group and PNI ＜35.35 group

3 讨论

ACLF 因感染、肝性脑病、消化道出血等并发症导致多器官功能障碍，预后差［11］。中国ACLF 主要是HBV 感染引起。有大量证据表明HBV-ACLF发病机制由全身炎症和免疫细胞麻痹引起的免疫功能失调［12］。早期评估HBV-ACLF 的预后，寻找客观、准确生物标志物非常重要［13］。白蛋白主要由肝脏产生，反映肝脏的合成功能。研究［14］发现，低蛋白血症是影响HBV-ACLF 患者预后的重要因素。

营养不良及免疫力低下往往预示患者预后不良。PNI 是1980 由BUZBY 等［15］开发，用于胃肠手术风险评估和合理选择术前接受营养支持的患者。随后进行一系列研究［16］来评估PNI 在癌症患者中的预后意义。PNI 代表宿主的营养状况和免疫能力。低PNI 值表明白蛋白水平及淋巴细胞降低后会导致多种促炎细胞因子的释放，如白介素、CRP 和肿瘤坏死因子。恶性肿瘤患者普遍存在营养不良和全身炎症［17］。此外，营养不良和炎症可进一步抑制白蛋白的合成［18］。因此PNI 可以作为这些患者预后的良好预测因子。

目前，营养评估在肝脏疾病中也越来越受欢迎，因为营养不良患者的临床预后差、并发症发生率高、住院时间长、生存质量低［19］。在乙型肝炎肝硬化患者中，PNI 高值组的营养与免疫相关指标均优于PNI 低值组，且与MELD 评分、MELD-Na 评分及CTP 均呈负相关［7］。既往研究表明肝衰竭患者存在系统性的慢性炎症，一些炎症标志物比如中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte Ratio，NLR）［20］、红细胞分布宽度（red blood cell distribution width，RDW）［21］可预测HBV-ACLF 患者的疾病进展和病死率。因此，炎症在肝衰竭的发病机制中起重要作用，炎症激活可能导致营养不良。营养不良和炎症往往相互依存，形成恶性循环。这些可能是PNI 作为肝衰竭患者重要预测因子的潜在机制。

本研究纳入近3年82 例HBV-ACLF 患者，结果显示，HBV-ACLF 患者90 d 病死率为36.59%，低于既往研究［22］，但仍处于较高水平。通过分析患者的临床资料发现，存活组和死亡组之间PNI、白蛋白、PTA、淋巴细胞、ALB、MELD 评分、MELD-Na评分、iMELD 评分差异具有统计学意义（均P＜0.05）。两组患者相比有统计学差异的参数纳入多因素logistic 回归分析显示PNI 为肝衰竭患者预后的影响因素（P＜0.05），随着PNI 增高，HBVACLF 患者90 d 死亡风险降低。目前PTA、MELD评分、MELD-Na 评分、iMELD 评分是最常用于评估终末期肝病患者预后的方法［23］。本研究结果显示，PNI 与应用于HBV-ACLF 患者病情严重程度和预后评估的MELD 评分、MELD-Na 评分及iMELD 评分呈负相关，与PTA 呈正相关。

为进一步了解PNI 水平预测HBV-ACLF 患者90 d 存活情况，进行ROC 曲线分析，结果显示PNI的曲线下面积优于MELD 评分、MELD-Na 评分、iMELD 评分和PTA（均P＜0.05）。PNI 的最佳截断值为35.35，对应的敏感性为73.10%，特异性为86.70%。Kaplan-Meier 生存曲线分析显示低PNI 组患者累计生存率明显低于高PNI 组，Log-Rank=23.39，差异有统计学意义（P＜0.000 1）。PNI 能够预测肝衰竭患者预后的原因可能如下：（1）淋巴细胞主要参与免疫反应，淋巴细胞计数降低会削弱全身免疫系统，导致细胞因子分泌、氧化应激而引起的全身炎症反应。（2）血清白蛋白由肝脏产生，是反映机体营养状况最简单有效的参数，是肝细胞免疫反应的决定性因素。此低白蛋白血症降低全身免疫系统，导致炎症反应扩散。

综上所述，PNI 对HBV-ACLF 患者预后有较好的预测作用，高PNI 值反应患者营养及免疫状态较好，死亡率较低。本研究也有局限性：第一，本研究是回顾性研究，样本量不大。因此，需要多中心、大量的临床研究来获得更准确的PNI 值；其次，PNI 仅测量一次，其随时间的变化对临床结果的影响无法确定。因此，有必要开展多中心前瞻性研究，以验证PNI 在肝衰竭患者预后的临床应用价值。