克林霉素引起的中毒性表皮坏死松解症合并消化道、泌尿道出血1 例

曹艳 黄鹤群 丁延涛 郭泽 沈颂科 张安平 肖风丽

中毒性表皮坏死松解症(toxic epidermal necrolysis,TEN)是一种严重的皮肤黏膜反应,主要特点是水疱及泛发性表皮松解且面积大于体表的30%［1］,黏膜受累可导致口咽、结膜、生殖器黏膜脱落,亦可累及胃肠道和气管表面,但累及泌尿道的报道较少。此外,TEN 可导致大量体液丢失、电解质失衡、低血容量性休克等多系统损害,从而危及生命,病死率高达25%～50%［2］。TEN 主要由药物诱发,研究发现亚洲人群引发TEN 的常见药物依次为抗癫痫药、抗生素、非甾体抗炎药、别嘌呤醇等,其中抗生素约占20%［3］,在此类药物中,磺胺甲恶唑、β-内酰胺类抗生素和喹诺酮类药物的比例较高［4］,而林可酰胺类抗菌素较少被提及,目前文献报道克林霉素引起TEN 病例较少,现报道1 例克林霉素诱发的TEN 合并消化道、泌尿道出血患者,总结其治疗经验。现报告如下。

1 病例资料

患者,女,37岁,因周身皮疹5 d入院。入院9 d前因“上呼吸道感染”就诊当地诊所,予静脉滴注克林霉素及地塞米松1 次,口服头孢呋辛酯片、黄连上清片治疗。入院5 d前出现周身红斑伴发热,最高体温38.7℃,有呕吐,呕吐物为血性内容物,后皮疹泛发周身,并有口腔糜烂,就诊当地医院,诊断为“史蒂文斯-约翰逊综合征(Stevens-Johnson syndrome,SJS)”,血常规提示白细胞计数逐步升高,血红蛋白、红细胞计数持续下降,肝肾功能无异常,先后予静脉滴注奥硝唑、氟比洛芬酯、泮托拉唑、维生素C、静脉注射丙种球蛋白22.5 g/d(共1 d)、甲泼尼龙80 mg/d(共4 d),口服枸地氯雷他定等治疗,病情未控制,患者周身出现皮肤剥脱,眼口生殖器黏膜糜烂,入院3 d前患者出现二便带血,粪便、尿液呈淡红色。为进一步治疗拟“TEN”收住本科。既往史：无药物过敏史及其他基础疾病。

查体：患者精神差,神志清楚,各系统检查无异常。皮肤科检查：颜面部、躯干及四肢可见弥漫性分布暗红色斑疹,融合成片,红斑基础上可见散发水疱、大疱,疱壁松弛,疱液澄清,尼氏征阳性,部分水疱破溃、表皮松解,露出鲜红色糜烂面；眼睑、口腔、外生殖器黏膜破溃糜烂,表面少许渗出,无脓性分泌物。

实验室检查：中度贫血,白蛋白偏低,肝肾功能、电解质、止凝血、降钙素原无明显异常,C 反应蛋白28.62 mg/L(参考值0～10 mg/L)。粪便隐血阳性；尿常规：红色浑浊,隐血3,蛋白质3+,红细胞6843个/μl；Coomb's 试验阴性；尿红细胞形态：正常红细胞70%,异形红细胞30%；尿三杯试验：三杯尿红细胞计数依次是26546、25481、22473 个/μl。泌尿系超声：膀胱内低回声,考虑尿沉渣。胸、腹、盆腔CT 平扫：右肾小结石；盆腔少量积液；上腹部CT 检查未见明显异常。

诊断：TEN；消化道出血；血尿；贫血

治疗：停用致敏药物克林霉素；予静脉滴注甲泼尼龙80 mg/d,入院第3 天减量至60 mg/d,第11 天减量至40 mg/d；静注人免疫球蛋白(intravenous immune globulin,IVIG) 20 g/d连续使用3 d；予禁食、护胃,生长抑素、去甲肾上腺素、卡洛磺钠止血,碳酸氢钠碱化尿液。营养支持：多次予血浆、白蛋白、脂肪乳氨基酸(17)葡萄糖(11%)注射液静脉滴注；选择致敏可能性较小的磷霉素钠抗感染,加强皮肤、口腔、眼部及外生殖器护理。

入院第14天患者皮肤基本恢复正常,复查相关实验室指标好转,予办理出院。出院后口服醋酸泼尼松片40 mg/d,1周后减量至30 mg/d,3周后患者皮损愈合,尿、粪便隐血均阴性,有视物模糊,余无不适主诉,予停用激素。仍在持续随访中。

2 讨论

TEN 通常在用药4 d～4 周后发病［5］。详细询问患者用药史,患者间断口服甲硝唑、头孢呋辛酯片、阿莫西林、黄连上清片及碧生源减肥茶半年,近期增加治疗药物为克林霉素及地塞米松,地塞米松致敏可能性极小,且患者既往未曾使用克林霉素治疗,本次在克林霉素治疗4 d后出现皮疹,亦在潜伏期内,故考虑致敏药物为克林霉素。

克林霉素是一种林可酰胺类抗生素,从中国知网、Pubmed 数据库检索,发现由克林霉素引起的药疹相关文献共49篇,口服及静脉使用均可引起药疹,其中关于TEN 的报道为14 例,其他依次为药物超敏反应综合征(5 例)、多形红斑(4 例)、SJS(3 例)、剥脱性皮炎(3 例)、急性泛发性发疹性脓疱病(3 例)等。14 例克林霉素引起的TEN 起病时间为自用药当时至用药17 d后,除引起皮肤不良反应外,有2例患者出现肝酶升高,2 例患者出现肾功能不全,1 例患者出现了应激性溃疡及血便。除2 例患者死亡外,其余患者预后良好。克林霉素诱发的TEN 病情严重程度不一,严重时可出现多系统损害致患者死亡。

TEN 可累及多个系统。多器官衰竭是其最常见的死亡原因,其次是脓毒症、肾衰竭、弥散性血管内凝血等［6］。Yang 等［4］研究发现,TEN 最常见的并发症为电解质紊乱,其他为药物性肝损伤、感染,部分患者还涉及消化道疾病、肾功能不全及呼吸系统疾病。

TEN 累及泌尿系统时可出现蛋白尿、血尿、肾功能异常甚至肾功能衰竭等急性肾损伤,且发生率较高。一项回顾性研究发现,75 例SJS/TEN 患者中有30.7%发生急性肾损伤［7］。Spanou 等［8］发现,药物诱导的肾炎和皮肤超敏反应在药物特异性T 细胞通路中具有相同的细胞因子模式,提示TEN 和急性肾损伤的共存可能是由相似药物引起,即克林霉素除引起TEN 外,药物本身可致肾脏损害引起血尿。一项使用克林霉素治疗的肾脏损害的50 例病例回顾性研究中有42%出现血尿［9］,克林霉素致血尿的机制尚不清楚,目前认为静脉滴注后克林霉素在骨组织、胆汁及尿液中浓度较高［10］,高浓度的克林霉素可在肾小管腔内沉淀形成结晶导致肾小管梗阻和损伤,从而导致血尿［9］。TEN 仅累及泌尿道黏膜而无肾功能损害的报道较少见,有研究［11］报道1 例SJS 合并肉眼血尿,考虑出血原因为疾病累及肾盂输尿管黏膜。本例患者出现了严重的血尿,患者既往亦无泌尿系统疾病史,完善尿相差显微镜检查提示非肾小球源性血尿,尿三杯试验提示膀胱颈以上部位出血,行泌尿道超声检查,腹盆腔CT未见明显异常,考虑泌尿道出血可能与TEN 累及泌尿道黏膜有关,也可能是克林霉素导致肾小管梗阻和损伤所致,但是与既往克林霉素引发肾脏损害表现相比,本例患者未出现血尿素氮及肌酐的明显异常。对于合并泌尿道黏膜或肾损伤的TEN 患者,应及时停用肾毒性药物,予保肾、血液透析或外科干预治疗等,Baccaro 等［12］报道1 例广泛输尿管黏膜脱落、双侧输尿管梗阻伴左侧穹窿穿孔的TEN 患者,予双侧输尿管置入支架后恢复良好。肾功能损害可作为评估TEN 患者病情的危险因素,在肾功能衰竭的TEN 患者中死亡率明显上升［13］。

消化道并发症的出现被认为是TEN 严重的标志,而关于这方面的研究仍较少。TEN 患者可出现消化道多部位甚至弥漫性胃肠道受累,表现为呕吐或呕血、腹泻、便血、腹痛腹胀等。关于消化道受累的机制尚不清楚,Gendreau 等［14］发现在20 例因SJS/TEN 入住重症加强护理病房(ICU)患者的内镜检查及活检结果中,有11 例被证实与SJS/TEN 相关,这可能涉及与皮肤病变类似的免疫反应。本例病例患者在克林霉素治疗6 d 后出现消化道、泌尿道出血。患者既往无消化系统疾病史,相关检查未见明显异常,且消化道出血发生在治疗早期,激素副作用导致出血可能性小,随皮损好转出血情况亦逐步好转,考虑消化道出血与疾病本身累及消化道黏膜相关。另外,克林霉素也可引起消化系统不良反应,但多表现为腹泻、恶心呕吐,少有提及消化道出血。对于伴发消化道损害的TEN 患者,值得注意的是系统使用糖皮质激素可能会加重消化道黏膜脱落出血及穿孔,Huang 等［15］发现,在剔除糖皮质激素系统治疗下,TEN 的消化道并发症发生率降低。部分学者认为当TEN 患者出现消化道症状时,应及时行消化道内镜检查甚至手术探查［16］,Jha 等［17］报道在因消化道症状而行手术干预的8 例患者中有7 例存活。然而消化道受累后是否应行内镜检查仍存在争议,实际治疗方案还应根据个体情况来确定。

TEN 的治疗应首先停用致敏药物,常规治疗包括系统使用糖皮质激素、IVIG、环磷酰胺,输血、血浆置换、营养支持等。本例患者早期予足量糖皮质激素控制药物的变态反应,考虑患者消化道出血,大剂量激素可能加重患者出血症状,遂于入院第3天,患者皮疹颜色较前变暗后,将甲泼尼龙减量。患者病情较重,不仅有大面积皮肤松解、黏膜糜烂,还存在消化道及泌尿道出血。见图1。血常规提示中度贫血、血红蛋白进行性下降,故通知病危并进行多学科会诊,结合多学科意见予禁食、护胃,生长抑素、去甲肾上腺素、卡洛磺钠止血,碳酸氢钠碱化尿液,输血。因药物止血1周内患者消化道泌尿道出血症状明显好转,故未予内镜检查及手术治疗。

图1 患者皮损、血尿和血便

本研究报道1 例克林霉素引起的TEN 合并消化道泌尿道出血,经糖皮质激素、IVIG、药物止血、输血、营养支持等治疗,患者出血症状消失,皮损痊愈,对临床治疗同类患者有指导意义。