比伐芦定在高龄冠状动脉慢性闭塞病变患者介入治疗中的效果

刘鑫，余佳琪，王怡祥，陈魁

(郑州大学第一附属医院 心内科，河南 郑州 450000)

冠心病是目前威胁人类身体健康最主要的疾病之一。随着人口老龄化的进展，我国高龄冠心病患者数量呈逐年上升的趋势。近年来，随着冠脉介入技术与器械的不断发展，越来越多的冠状动脉慢性闭塞病变(chronic total occlusion，CTO)患者选择接受经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)。高龄的冠状动脉CTO患者同时是缺血与出血风险的高危人群[1]。因此，在高龄冠状动脉CTO-PCI术中，选择抗凝药物时应充分权衡出血与缺血风险。肝素是目前PCI术中应用最广泛的抗凝药物[2]，而近年来出现的比伐芦定具有半衰期短、停药后凝血功能恢复快的特点[3]，为PCI术中抗凝提供了新的选择。指南也推荐比伐芦定用于高出血风险患者PCI的抗凝治疗[4-5]。目前关于比伐芦定在接受PCI术的高龄冠状动脉CTO患者中的研究较少，因此本文旨在讨论比伐芦定在高龄冠状动脉CTO患者PCI术中的疗效。

1 资料与方法

1.1 研究对象回顾性分析2019年1月至2021年6月于郑州大学第一附属医院行PCI术的204例高龄冠状动脉CTO患者的临床资料。

1.2 纳入及排除标准

1.2.1纳入标准 (1)年龄≥75岁；(2)经冠状动脉造影证实为冠状动脉CTO并接受PCI术；(3)术后积极配合治疗并完成随访。

1.2.2排除标准 (1)活动性出血或有出血倾向；(2)内生肌酐清除率<30 mL·min-1·1.73-1m-2；(3)合并恶性肿瘤；(4)冠脉搭桥术后；(5)预期寿命<1 a。

1.3 分组情况根据围手术期抗凝方案分为肝素组(105例)和比伐芦定组(99例)。两组年龄、性别、高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟史、卒中史、血红蛋白、血小板计数、血细胞比容、肾小球滤过率、左室射血分数、P2Y12受体抑制剂使用情况及CRUSADE评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组一般资料比较

1.4 治疗方案PCI术前所有患者均应用硫酸氢氯吡格雷(法国赛诺菲圣德拉堡集团公司，国药准字J20180029)或替格瑞洛(瑞典阿斯利康制药有限公司，国药准字H20120486)联合阿司匹林(德国拜尔公司 国药准字J20171021)双联抗血小板治疗，若应用双联抗血小板药物时间<7 d，至少在手术前1 d 服用负荷剂量的双联抗血小板药物，具体为阿司匹林300 mg加硫酸氢氯吡格雷300 mg或替格瑞洛180 mg。比伐芦定组术中比伐芦定(江苏豪森药业股份有限公司，国药准字H20140057)用法为首剂静脉推注0.75 mg·kg-1，然后以1.75 mg·kg-1·h-1持续静脉滴注至PCI术后2～4 h。肝素组术中普通肝素(天津生物化学制药有限公司，国药准字H12020505)用法为70～100 U·kg-1静脉推注，手术时间每延长1 h追加肝素1 000 U。由术者根据手术情况决定手术结束是否使用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂。术后均常规使用冠心病二级预防药物(双联抗血小板药物、他汀类药物、β受体阻滞剂等)至少1 a。PCI成功标准：靶病变介入治疗后即刻冠脉造影证实残余狭窄<30%，远端血流TIMI3级；术后24 h无严重并发症(心源性死亡、支架内血栓形成和冠脉紧急血运重建等)发生。

1.5 数据收集及临床随访从郑州大学第一附属医院心内科病历系统中获取患者的临床基线资料、检查、检验结果及冠脉介入手术相关信息。通过回顾住院病历、门诊及电话随访对所有患者进行追踪。

1.6 观察指标

1.6.1出血事件 观察院内并随访患者出院1个月内的出血事件。出血标准：按照出血学术研究会提出的出血分型[6]，其中1～2型为轻度出血，3型及5型为严重出血(包括致死性出血)。

1.6.2主要心血管不良事件 观察院内并随访患者出院6个月的主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular events，MACE)发生情况。MACE包括心源性死亡、支架内血栓形成、缺血驱动的靶血管血运重建、再发急性心肌梗死。

1.6.3并发症 记录器械相关血栓及冠脉穿孔的发生情况。器械血栓指术中冠脉系统及手术操作系统的新发血栓。

2 结果

2.1 手术资料两组尝试开通血管、手术入路、血管开通方式、PCI成功率、手术时长、血管内超声使用率及术后糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂使用率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.2 出血事件与肝素组相比，比伐芦定组轻度出血发生率及整体出血发生率较低(P<0.05)；两组严重出血事件发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表2 两组手术资料比较[n(%)]

表3 两组出血事件比较[n(%)]

2.3 MACE两组心源性死亡、可能的支架内血栓形成、缺血驱动的靶血管重建及再发心肌梗死发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 两组MACE比较[n(%)]

2.4 并发症两组器械血管血栓及冠脉穿孔发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 两组并发症对比[n(%)]

3 讨论

经冠脉造影检查确诊的冠心病患者中，有20%～40%存在冠脉CTO。冠脉CTO是指冠状动脉在粥样硬化病变基础上，血栓形成、反复机化导致冠状动脉完全阻塞，且闭塞的病程超过3个月[7]。多项临床证据证明成功血运重建可改善CTO患者心肌缺血，缓解心绞痛症状，减少对冠脉搭桥的需要并改善临床预后[8-11]。CTO介入难度大，即刻成功率低，术后再狭窄发生率较高，被视为冠状动脉介入治疗领域最后的堡垒。随着CTO领域新器械、新技术的发展，CTO-PCI的热潮日趋增加，介入治疗成功率也逐渐接近于普通PCI成功率高限98%[12]。抗栓治疗是预防PCI围手术期缺血事件的基石，长期以来是冠心病诊疗领域的研究热点。CTO-PCI手术难度大，操作时间长，围手术期抗凝力度大，伴随着较高的出血风险，同时高龄是PCI围手术期发生出血事件的独立危险因素[13]。因此，针对高龄CTO患者行PCI手术的难度更大，出血风险更高。既往研究证明，发生主要出血事件会影响患者远期预后且大幅增加患者死亡风险[14-15]。因此，高龄CTO-PCI术中选择安全、有效的抗凝药物就显得十分重要。

肝素是PCI术中最常用的抗凝药，主要通过与抗凝血酶Ⅲ结合后发挥作用，存在生物利用率低、个体差异大、可能诱发严重的血小板减少症等缺点。比伐芦定作为抗凝药在PCI术中替代普通肝素已有十几年的历史。比伐芦定为人工合成的水蛭素二十肽类似物，能与凝血酶催化位点特异性结合，可逆性抑制凝血酶的活性。比伐芦定具有半衰期短、抗凝效果的可预测性较好等优点[16]。与肝素相比，比伐芦定可降低急性冠脉综合征患者PCI围手术期出血风险，同时不增加MACE的发生风险[17-19]。

本研究纳入204例高龄冠脉CTO-PCI患者进行回顾性分析后发现，两组一般资料及手术资料无明显差异。比伐芦定组术后整体出血事件发生率较肝素组低。比伐芦定组出血事件发生率降低主要体现在轻度出血方面，如口腔出血、皮下淤血及鼻出血。肝素组发生5例严重出血，其中1例为术后第2天出现的致死性脑出血，推测与患者既往发生卒中、手术时间较长、CEUSADE评分较高有关；比伐芦定组出现1例严重出血。两组严重出血事件发生率虽无明显差异，但比伐芦定组较肝素组出血事件发生率有下降的趋势。术后6个月，比伐芦定组与肝素组MACE发生率无明显差异。患者出院后30 d内，比伐芦定组2例患者出现不明原因的猝死，肝素组1例患者出现不明原因的猝死。推测可能为支架内血栓形成导致。两组器械相关血栓发生率无明显差异。比伐芦定组出现2例器械相关血栓，血栓均来自于对侧造影的指引导管，推测可能由于指引导管内血液较长时间不流通，待比伐芦定失去抗凝活性，血液凝聚形成血栓；比伐芦定组出现2例冠脉穿孔，肝素组出现1例冠脉穿孔，均为CTO导丝所致，通过微导管使用缝线及明胶海绵封堵后均未形成心包压塞。本研究结果与既往相关研究结果[20-21]相吻合，均未显示出比伐芦定在降低CTO-PCI围手术期的严重出血事件上的优势，但同样也不增加MACE的发生风险。同近期发表的关于比伐芦定在PCI术中抗凝治疗的大样本回顾性研究[22]相比，本研究中患者的MACE发生率较高，推测与入组患者均为高龄CTO有关。这也证实了老年冠心病患者的特殊性。因此，关于高龄CTO患者的最佳血运重建策略有待进一步研究。

与肝素相比，高龄冠状动脉CTO患者PCI术中选择比伐芦定抗凝更加安全有效。本研究样本量有限，欲探讨比伐芦定在高龄冠状动脉CTO患者PCI术中能否降低严重出血事件的发生风险，需要多中心、大规模的前瞻性研究加以证实。