介入超声在肝癌门静脉癌栓防治中的应用

孙厚坦 赵威武 陈朝旻 滕红 李涵哲

1.中国人民解放军联勤保障部队第940 医院，甘肃 兰州 730050；2.西安国际医学中心医院，陕西 西安 710100

门静脉癌栓（portal vein tumor thrombus，PVTT）为中晚期肝癌最常见、最致命的并发症之一，是影响肝癌患者预后的重要因素。随着介入技术的进步，射频消融、粒子植入、酒精或聚桂醇硬化治疗等已广泛应用于肝癌门静脉癌栓治疗中，提高了门静脉癌栓的疗效，不同程度延长了生存期。本研究对不同时期的肝癌门静脉癌栓在超声引导下进行门静脉灌注化疗，旨在探讨治疗安全性、有效性及其预防作用，进一步评估应用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 根据2011 年国家卫生部颁发的《肝癌诊疗规范》［1］中原发性肝癌的适应证条件，在2016年1 月至2020 年12 月我院收治的原发性肝癌侵犯/或未侵犯门静脉患者筛选90 例为研究对象，其中男68例，女性22 例，年龄31～69 岁，中位年龄（53.3±3.5）岁，Chid-Pugh 分级A 级59 例，B 级31 例。术前经AFP、超声造影、CT（或MRI）检查诊断，并术中穿刺活检病理确诊。将PVTT 分为三型：Ⅰ型为癌栓累及二级及二级以上门脉分支；Ⅱ型为癌栓累及一级门脉分支；Ⅲ型为癌栓累及门脉主干。排除标准：①肝功能Chid-Pugh分级C 级者；②近期有食管（胃底）静脉曲张破裂出血或上消化道出血病史者；③主要脏器严重衰竭者；④具有不可纠正凝血功能障碍及血象严重异常血液病的患者以及具有顽固性大量腹水、意识障碍或恶液质者。选巴塞罗那分期中期［2］无癌栓肝癌患者30 例，随机分成观察组（A1）和对照组（A2）各15 例；选巴塞罗那分期进展期肝癌不完全梗阻患者30 例，随机分成观察组（B1）和对照组（B2）各15 例；选巴塞罗那分期进展期肝癌选择进展期肝癌完全梗阻患者30 例，随机分成观察组（C1）和对照组（C2）各15 例。不同分期两组患者在体能状况、年龄、肝功能分级、肿瘤数目及大小及门静脉癌栓等临床病理特征比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。该项目经医院伦理委员会同意，所有患者术前均签署了知情同意书。

1.2 仪器与方法 微波消融使用设备为PHILIPS Iu22彩色超声诊断仪，探头频率2.0～5.0MHz，并配置超声引导装置。KY—200 型微波消融治疗仪（南京康友微波能应用研究所），微波频率2450MHz，输出功率10～150W，连续可调。15G 防粘微波发射天线，门静脉灌注化疗均采用八光21G-PTC 穿刺针。

1.2.1 治疗方法。全部病例均行超声引导下经皮微波消融（PMCT）术，术前常规检测出、凝血时间。治疗前后行超声造影检查，对病灶灭活不良或再复发者择期再行消融。观察组（A1、B1、C1）则先行门静脉灌注后予微波消融，并间隔4 天后再另行1 次门静脉灌注，之后每隔1 月再行1 次灌注化疗，可单纯化疗亦可配合消融再次化疗，总计4 次。术后常规抗感染及保肝对症治疗。

1.2.2 手术步骤。门静脉灌注：常规腹部超声检查后选定体位，实施静脉麻醉下或2%利多卡因进针点局麻超声引导择点定位，给予动态心电、呼吸、血压监护，常规消毒铺巾，21G PTC 针直入门静脉预定部位，抽吸见暗红色静脉血后，依次注入氟尿嘧啶2 支（0.25/支）、盐酸表柔比星2 支（10mg/支）、丝裂霉素2 支（2mg/支）。穿刺以门静脉主干为主，静脉要求通畅无逆流。主干完全梗阻则将PTC 针穿入癌栓内，注入部分药液略向后退再注入，待瘤栓内均注射到后将剩余药液全部注入无瘤栓的门静脉内。微波消融：在超声引导下15G 微波天线直入预定部位，根据肿块大小及患者情况选择不同功率、作用时间和进针次数，同时观察肿块回声变化。对大肿瘤行双针多部位分段消融，按先深部后表浅，先周边后中央的顺序进行操作。消融范围大于肿块边缘0.5cm。

1.3 疗效观察 消融即刻、2 周、1 月进行超声造影检查，之后每3～6 月行超声检查或超声造影检查，观察消融范围，同时检测AFP，AFP＜200μg/L 为阴性。肿瘤被完全消融的对比造影检查为无增强，发现肝脏或肝外转移灶，结合AFP＞400μg/L 者判定为复发。门静脉内出现瘤栓为瘤栓发生率（A1/A2 组），门静脉内癌栓缩小或消失（B1/B2 组、C1/C2 组）为有效，癌栓无明显缩小或有所增大为无效。随访3～48 月，平均18.5 月，分别统计治疗后2～12 周癌栓治疗有效率（完全消失+明显缩小率）及累计0.5 年、1 年、2 年、3 年肝癌复发率及生存率。

1.4 统计学方法 采用SPSS17.0 软件进行统计学处理，计量资料用均数标准差（±s），组间比较采用t 检验，计数资料表示为率，组间比较采用χ2检验。采用Kaplan-Meier 法计算累计生存率及复发率，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 术后并发症 术后所有的病例均出现不同程度的发热（37.5～38.5℃），无需降温处理，持续1～7d 恢复正常；大部分病例伤口轻微疼痛，1～3d 后自行缓解；未见皮肤烫伤、肝包膜下出血、门静脉破裂出血、胆瘘等并发症。观察组1 例微波消融术后1 周高热不退，超声提示多发肝脓肿，遂于插管引流1 周后痊愈。组间并发症比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 癌栓治疗有效率、肝癌复发率及生存率 观察组（B1、C1 组）治疗后2～12 周癌栓治疗有效率均高于对照组（B2、C2 组）；随访3～48 月，A1 组瘤栓发生率明显低于A2 组，观察组（A1、B1、C1）生存率明显高于对照组（A2、B2、C2 组），组间比较差异有统计学意义（P＜0.05）。观察组（A1、B1、C1 组）0.5 年、1 年、2 年、3 年复发率明显低于对照组（A2、B2、C2 组），组间比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1～3。

表1 A1、A2 两组癌栓发生率、肝癌复发率及生存率比较［例（%）］

表2 B1、B2 两组癌栓缩小率、肝癌复发率及生存率比较［例（%）］

表3 C1、C2 两组癌栓缩小率、肝癌复发率及生存率比较［例（%）］

3 讨论

早期肝癌PVTT 发生率约12.5%～39.7%，中晚期约34%～62.2%，中位生存期只有2.7～4.0 个月，而无PVTT的患者中位生存率为24.2 个月［3，4］。肝癌肝硬化结节及肿瘤结节压迫肝小叶中央静脉闭塞使含癌细胞的输出血向门静脉逆流，门静脉中间粗两头细的特点及红细胞变形能力减弱、聚集性升高血液所携带的癌细胞容易从血管轴心向血管壁迁移是PVTT 形成的主要机制［5，6］。而肝内正常淋巴循环受阻，肝脏微循环瘀滞，肿瘤周边的癌细胞及子灶突破包膜向外浸润生长侵犯血管壁较薄的门静脉分支增加并加重了门静脉癌栓的形成，是肝癌恶性生物学行为的集中体现及肿瘤局部播散与远处转移的启动点［7］，是肝内转移和根治性治疗后复发的关键因素之一。肝癌最初多为肝内播散转移，以侵犯门静脉及分支并形成瘤栓，脱落后在肝内引起多发性转移灶，与门静脉高压、腹水、食管胃底静脉破裂出血和肝功能衰竭密切相关［8］。Shi J 等［9］根据癌栓的发展程度将癌栓分为Ⅰ～Ⅳ型，且分型越高，越接近门静脉主干，自然病程越短，预后越差。

肝癌PVTT 的治疗是非常复杂且存在很大争议，国内外有许多学者［10-12］对这类患者采取了积极的综合治疗，均取得较好的疗效。外科是一种比较积极的治疗手段，常见治疗方式是在切除肝脏肿瘤时切除带癌栓的门静脉或门静脉切开取栓，主要目标是阻止门静脉高压的加重和食管胃底静脉破裂出血，提高短期生存率。肝癌并PVTT 外科切除的中位生存时间约为6～14个月，1～2 级分支或主干PVTT 肝癌患者外科肝切除后的5 年生存率仅为12%［10］。并且其远期疗效不理想，原因是外科手术取栓难以达到完全彻底，残留的癌栓和微小的栓子导致肝内播散和复发，并且有出血、肝功能不全或衰竭、癌栓再形成等并发症。经导管肝动脉化疗栓塞（TACE）是应用最广泛的姑息性治疗方法［13，14］，但是对于PVTT 的肝癌患者部分学者认为是禁忌证，因为存在缺血性肝坏死的潜在风险，而部分学者认为如果肝储备功能良好并有侧支循环形成的PVTT 患者行TACE 治疗室安全的，其中位生存时间3.8～9.5 个月，3 年生存期能够达到26%。Zhang F J 等［15］报道10 例经外科切除、TACE、微波消融以及PEI 等综合治疗效果不佳的PVTT 患者，在CT 介导下PVTT 内植入125I 粒子，随访4 个月，4 例完全缓解，5 例部分缓解，1 例患者癌栓稳定。由于Ⅲ/Ⅳ型PVTT，瘤栓范围大以至于无法进行门静脉灌注，微波消融结合门静脉癌栓植入125I 粒子有望成为提高PVTT 疗效的突破点。而ACE 联合TIPS治疗肝癌并发门静脉高压具有较好的治疗效果疗效，同时能够改善其肝功能和标志性指标水平，降低各类并发症发生率，提高其术后远期生存率［16，17］。

超声引导下行门静脉癌栓穿刺直接注入无水酒精，可使肿瘤细胞脱水、代谢受阻而发生变性坏死，同时也破坏了癌栓的供血血管，加速癌栓坏死。有学者比较了肝移植、TACE、肝切除加瘤栓切除、肝切除加瘤栓切除再加经门静脉辅助化疗以及保守治疗肝癌合并PVTT，结果显示，肝切除加瘤栓切除再加经门静脉辅助化疗是肝癌合并PVTT 最安全有效的治疗方法，其中位生存时间为16 个月，1 年和3 年的累计存活率分别为70%和20%［18］。赵威武等［19］小柴胡汤联合微波消融并门静脉灌注治疗原发性肝癌，提高了微波消融并门静脉灌注的疗效，改善了患者生存质量。而在门静脉灌注化疗治疗原发性肝癌及门静脉癌栓效果观察中发微波消融结合门静脉灌注化疗AFP 转阴率、癌栓缩小率及癌栓复发率均高于对照组［20］。在本研究中，分别对无癌栓肝癌、进展期肝癌不完全梗阻及进展期肝癌完全梗阻患者分组行肝癌微波消融加门静脉灌注化疗，结果无癌栓肝癌患者观察组治疗后6、12、24、36 个月生存率明显高于对照组，复发率、门静脉癌栓发生率明显低于对照组，说明门静脉灌注对门静脉癌栓形成具有良好的预防作用；而进展期肝癌不完全梗阻及完全梗阻患者观察组治疗后6、12、24、36 个月生存率、癌栓有效率明显高于对照组。说明本联合治疗方案对中晚期肝癌有明显的远近疗效，对预防肝癌转移、延迟复发及改善预后有肯定意义。

门静脉血供在肿瘤生长的重要性和肝癌细胞对门静脉系统的易侵入性是进行门静脉穿刺化疗的理论依据。超声介入可经皮将药物直接注入门静脉的血管内，使门静脉短时间内达到较高的药物浓度，对门静脉系统癌栓及影像学检查难以发现的门静脉小分支内的癌栓有治疗作用，同时大剂量、高浓度药物分布于肿瘤周边细小分支向瘤内渗入，抑制肿瘤细胞的增生，消灭生长活跃的肿瘤细胞。而瘤周是肿瘤细胞生长最活跃的部位［21］，达到良好的治疗和预防效果。对正常肝组织的破坏和全身毒副作用轻，增加了肝内药物浓度，可有效预防肝内新生病灶，提高肝脏的储备功能，增强机体局部和全身的免疫功能，有助于消灭潜在的残癌细胞，有利于提高中晚期癌的手术切除率［22，23］。配合微波治疗还能进一步强化化疗药对肿瘤组织的杀伤力，符合热化疗的特点［24］，提高微波消融的疗效并弥补不足减少了复发和转移。

超声引导精确穿刺及准确定位是治疗成功的关键，肝癌患者门静脉不同病变（如先天异常、海绵样变、门静脉不完全栓塞及完全栓塞等）来寻找它的具体穿刺方法及部位是目前及今后需要解决的问题。对于门静脉主干因癌栓完全闭塞尚未形成侧支循环的患者，灌注化疗因门静脉血液逆流无法进行，可行门静脉右支或左支穿刺灌注。如本研究将PTC 针穿入癌栓内，注入部分药液略向后退再注入，待瘤栓内均注射到后将剩余药液全部注入无瘤栓的门静脉内，癌栓治疗有效率达40%。手术中给予患者的化疗药物的计量、种类、药物的时辰化用药及对癌细胞生长的不同时期的特殊化和个体化用药是当下急需解决的问题。掌握对癌细胞生长的不同时期的用药特点，找到可进行互补治疗的相关药物，通过联合用药发挥药物对癌细胞的协同治疗作用。本灌注使用传统的MAF 联合化疗方案（MMC、多柔比星、5-FU），优点在于联合用药有协同抗癌作用，主要毒副作用不重叠，具有高效后低毒副作用特点，并减少了肿瘤多药耐药现象。可有效杀灭消融后耐热或受刺激处于增生活跃状态的肿瘤细胞，二者结合作用互补，提高了疗效。依肝癌时辰化疗特点［25］，选择化疗药物（如5-FU）早上灌注活性达到高峰，以提高肿瘤组织的敏感性及药物抗瘤作用。而含奥沙利铂（OXA）方案系统化疗治疗亚洲晚期HCC 安全有效［26］，患者耐受性良好且不良反应易于控制。多靶点、多激酶抑制剂索拉菲尼具有较好的疗效和安全性，显示出延长晚期原发性肝癌生存时间的趋势［26］。故门静脉化疗方案有待进一步改进与补充。

总之，超声引导下经皮门静脉穿刺灌注化疗，对门静脉癌栓的预防与治疗效果显著，操作简单，安全性高，具有一定的参考应用价值。