新诊断2 型糖尿病肥胖患者早期联合不同剂型GLP-1RA 对胰岛β 细胞功能的影响

赵晨，陈婧，韩敏娜，谭畅，周影

哈尔滨市第一医院内分泌科，黑龙江哈尔滨 150010

糖尿病是一组以慢性血糖升高为主要临床特征的代谢性疾病，其发病率逐年增高。目前中国成人糖尿病患病率已超过11.2%，约占全球总数的1/4[1]。其中，2 型糖尿病是我国糖尿病患者最常见的分型。 目前研究显示，2 型糖尿病的发病机制不仅与胰岛素分泌缺陷相关， 同时还伴随着显著的胰岛素抵抗[2]。胰岛素抵抗是2 型糖尿病发生的始动因素， 而肥胖则是其发病的重要环境因素。相比于正常人群，葡萄糖及脂代谢异常的肥胖人群患2 型糖尿病的风险更高。对于伴有严重高血糖且初发糖尿病的人群，宜采用胰岛素强化降糖治疗，以利于缓解高糖毒性，从而促进胰岛β 细胞的再分化[3]。 若上述人群同时伴有肥胖（BMI≥24 kg／m2），在应用大量外源胰岛素治疗的情况下，极有可能会使胰岛素抵抗加重，引起体质量增加等不良反应。 而胰高糖素样肽-1 受体激动剂（GLP-1RA）在有效降糖的同时还具有减轻体质量、改善胰岛素抵抗、降压、心血管等作用[4-5]。 该研究选取 2020 年 10 月—2021 年8 月于该院住院治疗的60 例新诊断2 型糖尿病肥胖患者，在短期胰岛素强化治疗基础上加用了不同剂型的GLP-1RA，用以观察早期联合不同剂型GLP-1RA 对血糖及胰岛β 细胞功能的影响。 现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取该院住院治疗的新诊断2 型糖尿病肥胖患者60 例，根据随机数表法随机分为利拉鲁肽组和洛塞那肽组，各30 例，均符合2 型糖尿病诊断标准。利拉鲁肽组中男 18 例、女 12 例；年龄 25～63 岁，平均（52.62±8.26）岁。洛塞那肽组男 14 例、女 16 例；年龄30～65 岁，平均（54.27±7.83）岁。 两组一般资料对比，差异无统计学意义（P＞0.05）。具有可比性。纳入标准：BMI≥25 kg/m2，FPG≥11.1 mmol/L 和 ／或 HbA1c≥9.0%；未应用过药物降糖；胰岛素自身抗体阴性。 排除标准：2 型糖尿病合并急性并发症、感染、应激、严重肝肾功能异常及心功能不全者；既往有胰腺炎、肿瘤病史者；多发性内分泌肿瘤综合征2 型者；胃轻瘫或严重胃食管反流病者；三酰甘油≥4.5 mmol/L 者。 该研究经医院伦理委员会审核批准， 患者均签署知情同意书。

1.2 方法

为所有受试者予以饮食指导， 每日活动量相对稳定，接受糖尿病健康教育。利拉鲁肽组佩带胰岛素泵（门冬胰岛素，国药准字J20150072，规格：300 IU/3 mL），联合二甲双胍500 mg 三餐后口服，并加用利拉鲁肽注射液（国药准字J20160037，规格：18 mg/3 mL），首周 0.6 mg，1 次/d 皮下注射，第二周无不良反应改为1.2 mg，1 次/d 皮下注射；洛塞那肽组将利拉鲁肽替换为聚乙二醇洛塞那肽注射液 （国药准字H20190025， 规格：0.2 mg/0.5 mL）0.2 mg，1 次/周皮下注射。 胰岛素治疗2 周后停用， 不另加胰岛素降糖，其他治疗方案不变。应用胰岛素期间依据血糖情况调整基础量及追加量，2～4 U／次；空腹血糖目标值4.4 mmol/L≤FPG≤6 mmol/L， 餐后 2 h 血糖目标值6 mmol/L≤2 hPG≤8 mmol/L。 当血糖≤3.9 mmol/L，伴或不伴有心慌、大汗、手抖等症状时判定为轻度低血糖，需及时调整胰岛素剂量；若出现意识障碍，判断为严重低血糖。

1.3 观察指标

入组人员需空腹8～10 h，于第2 天晨起空腹采集前臂肘正中静脉血，检测空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、糖化血红蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）、空腹胰岛素（fasting insulin，FINS），测定体质量指数（body mass index，BMI）， 行馒头餐后检测餐后 2 h血 糖 （2 h postprandial blood glucose，2 hPG）， 由FINS 计算出胰岛素抵抗指数（homeostasis model assessment-insulin resistance，HOMA-IR）和胰岛 β 细胞 功 能 指 数 （homeostasis model assessment -β，HOMA-β）（计算公式为 HOMA-β＝20×FINS/（FPG-3.5）、HOMA-IR＝FPG×FINS/22.5），治疗 12 周后复测上述指标。 根据HbA1c 水平计算血糖达标率，采用中华医学会糖尿病学分会(CDS)对糖尿病血糖控制目标，将HbA1c〈7.0%作为血糖达标的标准。

1.4 统计方法

采用SPSS 24.0 统计学软件处理数据， 符合正态分布的计量资料用（）表示，采用 t 检验；计数资料频数和百分比（%）表示，采用 χ2检验，P〈0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前实验室指标比较

两组治疗前实验室指标对比， 差异无统计学意义（P＞0.05）。 见表 1。

表1 两组患者治疗前实验室指标比较 （）

表1 两组患者治疗前实验室指标比较 （）

组别利拉鲁肽组（n=30）洛塞那肽组（n=30）t 值P 值BMI（kg/m2）28.04±1.37 27.85±1.34 0.546 0.587 FPG(mmol/L)2 hPG(mmol/L)HbA1c（%)12.72±0.86 12.28±0.89 1.906 0.062 20.69±2.73 19.81±2.03 1.384 0.172 11.16±1.10 10.89±1.08 0.943 0.350 HOMA-IR HOMA-β 4.37±0.43 4.58±0.40-1.940 0.067 14.62±3.13 15.28±2.83-0.837 0.406

2.2 两组患者治疗后实验室指标比较

两组治疗后 BMI、FPG、2 hPG、HbA1c、HOMAIR 均较治疗前明显下降，HOMA-β 明显升高， 差异有统计学意义（P〈0.05）；治疗后，洛塞那肽组 FPG 较利拉鲁肽组降低，BMI、HOMA-β 较利拉鲁肽组升高， 差异有统计学意义 （P〈0.05），HbA1c、2 hPG、HOMA-IR 与利拉鲁肽组相比有所升高， 但差异无统计学意义（P＞0.05）。 见表 2。

表2 两组患者治疗后实验室指标比较 （）

表2 两组患者治疗后实验室指标比较 （）

注：与治疗前比较，*P〈0.05

组别BMI（kg/m2）利拉鲁肽组（n=30）洛塞那肽组（n=30）t 值P 值（25.32±1.13）*（26.08±1.58）*-2.115 0.039 FPG(mmol/L)2 hPG(mmol/L)HbA1c（%)（6.86±1.10）*（6.18±1.67）*2.292 0.026（12.91±2.18）*（13.67±2.05）*-1.361 0.179（8.09±0.99）*（8.58±0.94）*-1.897 0.063 HOMA-IR HOMA-β（2.33±0.36）*（2.18±0.29）*1.592 0.120（54.87±6.75）*（59.19±7.83）*-2.250 0.029

2.3 两组患者血糖达标率及低血糖发生情况比较

利拉鲁肽组治疗后血糖达标率为13.33%（4 例达标），洛塞那肽组治疗后血糖达标率为6.67%（2 例达标）， 两组血糖达标率对比， 差异无统计学意义(χ2=0.127，P=0.730)。 治疗后利拉鲁肽组中 2 例患者因饮食和运动不规律出现轻度低血糖， 给予指导后未再发生低血糖，两组均未出现严重低血糖。

3 讨论

肥胖是2 型糖尿病发生、发展中的重要因素，二者往往相伴相随。不单是糖尿病，肥胖还与多种代谢障碍性疾病，如心血管疾病、代谢综合征等息息相关[6]。截至2021 年全球有20 亿人肥胖或超重， 我国成人超重肥胖率已超50%。 肥胖人数的增加将导致慢性非传染性疾病的患病率升高， 给人类健康带来极大危害[7]。 当人体处于肥胖状态时，可诱发脂肪细胞释放炎症因子参与胰岛素抵抗[8]。而胰岛素抵抗是肥胖与各种疾病联系的枢纽。脂肪合成受阻、葡萄糖向细胞内转移利用受限，均由胰岛素抵抗所致，最终可引起循环中三酰甘油、 脂肪酸和葡萄糖堆积， 导致高血脂、高血糖[9]。 长期持续的高血糖状态可导致人体胰岛β 细胞非生理性的损伤，针对这类新诊断的2 型糖尿病患者指南建议行短期胰岛素强化治疗， 而胰岛素强化治疗中以胰岛素泵降糖效果最佳， 降糖同时可有效逆转胰岛β 细胞的功能、减轻氧化应激及炎症状态等作用[10-11]。但初发2 型糖尿病肥胖患者自身胰岛素抵抗严重， 应用外源胰岛素治疗后可能会加重原有胰岛素抵抗，并伴有体质量增加的风险。因此，对于这类患者需要权衡利弊、综合考虑制订降糖方案，有效控糖的同时还需关注体质量的变化。

利拉鲁肽属于GLP-1RA 日制剂， 需每日一次皮下注射。研究显示，利拉鲁肽在降低2 型糖尿病患者血糖的同时，还可延缓胃排空、减少进食量，具有减重的作用[12]。对于单纯肥胖人群的减重效果亦显著，且不引起低血糖。 聚乙二醇洛塞那肽是我国第一个原研创新的GLP-1RA 超长效制剂， 只需每周一次皮下注射。 该药物由聚乙二醇（PEG）修饰得到，目的是增加抵抗二肽基肽酶-4（DPP-4）的降解能力、提高生物利用度，从而延长给药间隔，减少给药次数[13]。该研究发现利拉鲁肽和聚乙二醇洛塞那肽在降糖、减重的同时，一定程度上促进了胰岛β 细胞功能的恢复。 这与针对利拉鲁肽进行的LEAD 研究结论吻合。该研究还发现聚乙二醇洛塞那肽在降低FPG、改善胰岛β 细胞功能方面较利拉鲁肽更有优势。 同样有报道指出，周制剂主要通过促进空腹胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌，降低空腹血糖；而日制剂的上述作用较周制剂弱， 主要依赖延迟胃排空降低餐后血糖[14]。中国人群数据显示，当HbA1c＞8.0%时，基础血糖对HbA1c 的相对贡献可接近80%[15]，可见控制好FPG 是HbA1c 达标的关键因素。 而 FPG 和FINS与 HOMA-IR、HOMA-β 相关，也进一步决定了胰岛β 细胞的功能。该研究还发现，利拉鲁肽减重效果更好，这可能与日制剂抑制胃排空的作用更强相关。但该研究未对利拉鲁肽1.8 mg 这一剂量进行分组研究， 对于聚乙二醇洛塞那肽与利拉鲁肽1.8 mg/d 之间差异有待进一步考证。

综上所述，对于新确诊2 型糖尿病患者，胰岛素治疗一般需持续2～3 个月。 但该研究中患者还合并肥胖，考虑到肥胖患者自身的胰岛素抵抗情况，只进行了短期强化即停用了胰岛素， 在治疗早期联合了不同剂型的GLP-1RA，二者降糖效果均显著，且不良反应少。 但GLP-1RA 能否代替撤泵后的胰岛素治疗及其远期疗效探索，仍需进行大样本的研究。