小剂量阿司匹林、低分子肝素联合硫酸镁治疗轻度子痫前期患者的疗效评价

高新艳

（河南省舞阳县人民医院妇产科 舞阳 462400）

子痫前期是妊娠期常见的特有疾病类型，多发生于妊娠20周以后，主要特征为蛋白尿、高血压、水肿等，会导致多器官功能障碍，严重威胁母婴健康[1]。目前临床多采用硫酸镁改善血管痉挛状态，预防控制子痫的发生，但对于治疗剂量的控制困难。早期应用阿司匹林具有镇痛、抗凝血、抗血小板聚集作用[2]；而低分子肝素能抑制血小板聚集作用，发挥抗凝作用，减轻血管内皮损伤[3]。本研究选取104例轻度子痫前期患者，探讨小剂量阿司匹林、低分子肝素联合硫酸镁的治疗效果。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料选取医院2019年1~12月收治的轻度子痫前期患者104例，按照随机数字表法分为单一组与联合组，各52例。单一组年龄23~37岁，平均（29.21±3.09）岁；孕周25~37周，平均（29.97±2.02）周；产次0~3次，平均（1.48±0.67）次。联合组年龄22~38岁，平均（29.81±3.16）岁；孕周26~37周，平均（30.12±1.95）周；产次0~4次，平均（1.53±0.71）次。两组基线资料均衡可比，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会审核批准。

1.2 选例标准（1）纳入标准：妊娠20周后收缩压（SBP）/舒张压（DBP）≥140/90 mm Hg；随机尿蛋白测试为阳性或24 h尿蛋白＞0.3 g；伴有头晕头痛、胸闷、水肿、上腹部疼痛、恶心呕吐；均为单胎妊娠且胎儿健康无异常；患者及家属知情本研究，均自愿签署知情同意书。（2）排除标准：合并心脏病、糖尿病、原发性高血压、慢性肾炎等内科合并症；伴有先兆流产、胎盘早剥、前置胎盘等妊娠并发症；合并重症肌无力；对本研究药物过敏或存在药物禁忌。

1.3 治疗方法指导两组患者左侧卧位休息，食用营养丰富、清淡、高蛋白饮食，缓解紧张、焦虑等负性情绪，保证心情愉悦，并对胎心率进行监测。定期监测尿蛋白、羊水、血压及胎儿生长情况，复查肝肾功能，若发现病情加重则立即住院治疗。同时均给予两组患者口服降压药物盐酸拉贝洛尔片（国药准字H21023709）治疗，100 mg/次，2次/d，3 d后根据需要加量，维持剂量为200 mg/次，2次/d。

1.3.1 单一组采用硫酸镁治疗。硫酸镁注射液（国药准字H32023415）25%首次负荷剂量为20 ml溶于100 ml的5%葡萄糖注射液混匀快速静滴，时间30 min；然后予以维持量硫酸镁30~40 ml溶于5%葡萄糖注射液混匀静滴，1~2 g/h，用药时间24 h~48 h。

1.3.2 联合组采用小剂量阿司匹林、低分子肝素联合硫酸镁治疗。硫酸镁用量用法同单一组；阿司匹林片（国药准字H14022965）50 mg/d，口服，1次/d，于终止妊娠前2周停用；低分子肝素钙注射液（国药准字H20060190）于脐下方皮下注射，75 IU/kg，1次/d，5 d为一个疗程，第2周后每周重复用药，用药至分娩。

1.4 疗效评估标准水肿、疼痛、胸闷等症状完全消失，SBP＜140 mm Hg，DBP＜90 mm Hg，24 h蛋白尿＜300 mg为显效；症状明显改善，SBP为140~150 mm Hg，DBP为90~100 mm Hg，24 h蛋白尿300~500 mg为有效；未达到上述标准为无效。显效、有效之和计入总有效。

1.5 观察指标（1）临床疗效。（2）治疗前、治疗7 d后两组血压（SBP、DBP）及24 h蛋白尿。（3）治疗前、治疗7 d后两组凝血功能[血浆凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、纤维蛋白质（Fbg）]，采集清晨空腹静脉血液标本3 ml，分离血浆，采用全自动血液凝固分析仪（武汉欣欣佳丽生物科技公司，型号为CL2000）检测。（4）两组治疗前、治疗7 d后血管内皮功能指标[血管内皮生长因子（VEGF）、内皮素-1（ET-1）、可溶性血管内皮生长因子受体（sFlt-1）、血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）]水平，采集清晨空腹静脉血3 ml，离心处理，3 000 r/min，10 min，取上清液，保存于-80℃恒温冰箱内，待检。采用酶联免疫吸附法检测血清VEGF、ET-1、sFlt-1、AngⅡ水平，试剂盒购自上海生工生物工程股份有限公司，所有操作均严格遵循试剂盒说明书。（5）两组子痫发生率。（6）不良反应发生情况。

1.6 统计学方法采用SPSS22.0软件对数据进行分析，计量资料以（±s）表示，采用t检验，计数资料以%表示，采用χ2检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后血压、24 h蛋白尿比较治疗前两组SBP、DBP、24 h蛋白尿比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后联合组SBP、DBP、24 h蛋白尿均低于单一组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组治疗前后血压、24 h蛋白尿比较（ ±s）

表1 两组治疗前后血压、24 h蛋白尿比较（ ±s）

注：与同组治疗前相比，*P＜0.05。

组别 n SBP（mm Hg）治疗前 治疗7 d后DBP（mm Hg）治疗前 治疗7 d后联合组单一组t P 52 52 152.65±12.07 153.25±11.82 0.256 0.798 132.05±10.56*138.14±11.10*2.866 0.005 99.68±8.51 100.05±8.23 0.225 0.822 83.69±7.21*88.28±7.65*3.149 0.002 24 h蛋白尿（g）治疗前 治疗7 d后1.42±0.41 1.35±0.45 0.829 0.409 0.23±0.08*0.85±0.25*17.033 0.000

2.2 两组治疗前后凝血功能比较治疗前两组PT、APTT、Fbg比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后联合组PT、APTT均大于单一组，Fbg小于单一组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后凝血功能比较（ ±s）

表2 两组治疗前后凝血功能比较（ ±s）

注：与同组治疗前相比，*P＜0.05。

组别 n PT（s）治疗前 治疗7 d后APTT（s）治疗前 治疗7 d后联合组单一组t P 52 52 8.78±0.89 8.82±0.87 0.232 0.817 11.72±0.98*10.38±0.92*7.189 0.000 25.18±5.12 24.89±5.34 0.283 0.778 29.06±4.52*26.74±4.12*2.735 0.007 Fbg（g/L）治疗前 治疗7 d后6.32±0.74 6.36±0.79 0.267 0.790 4.21±0.42*5.02±0.61*7.887 0.000

2.3 两组治疗前后血管内皮功能比较治疗前，两组血清VEGF、ET-1、sFlt-1、AngⅡ的水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组血清VEGF、ET-1、sFlt-1、AngⅡ的水平均低于治疗前，且联合组均低于单一组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后血管内皮功能比较（ ±s）

表3 两组治疗前后血管内皮功能比较（ ±s）

注：与同组治疗前相比，*P＜0.05。

时间 组别 n VEGF（pg/ml） ET-1（ng/L） sFlt-1（ng/L） AngⅡ（pg/ml）治疗前52 52治疗7 d后联合组单一组t P 联合组单一组t P 52 52 120.35±14.15 117.89±11.88 0.960 0.339 84.67±8.66*93.20±9.57*4.766 0.000 115.74±12.21 112.96±10.04 1.268 0.208 81.23±10.34*95.37±13.22*6.075 0.000 9.42±2.51 9.13±2.28 0.617 0.539 5.52±1.43* 7.08±1.95* 4.652 0.000 55.14±8.77 54.63±9.03 0.292 0.771 38.36±7.10* 45.87±8.45* 4.907 0.000

2.4 两组临床疗效比较联合组治疗总有效率94.23%高于单一组的80.77%，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组临床疗效比较[例（%）]

2.5 两组子痫发生率比较联合组子痫发生率3.85%（2/52）低于单一组的15.38%（8/52），差异有统计学意义（χ2=3.983，P=0.046）。

2.6 两组不良反应发生率比较两组治疗期间均未发生药物不良反应。

3 讨论

轻度子痫前期是由外周血管阻力增加导致血管痉挛，蛋白及体液发生渗漏，血管内皮通透性增加，供氧不足，若不及时诊治易引起全身脏器病理变化，子痫发生率升高。因此，探索安全、可靠的治疗方案具有重要意义。

常规治疗多以降压药联合适量硫酸镁静脉滴注，缓解血管痉挛状态，减小外周血管阻力，改善微循环，干预血栓形成[4]。但硫酸镁有效治疗剂量与中毒量接近，安全性有待提高。本研究采用小剂量阿司匹林、低分子肝素联合硫酸镁治疗，结果显示联合组总有效率94.23%高于单一组的80.77%，治疗后联合组SBP、DBP、24 h蛋白尿均低于单一组（P＜0.05），且两组在治疗期间均未发生药物不良反应。小剂量阿司匹林能抑制血小板聚集及血栓形成，联合低分子肝素治疗可防止血管收缩甚至痉挛，降低外周血管阻力，从而降低血压水平，减轻血管内皮功能损伤，防止蛋白渗漏情况的发生，减少24 h蛋白尿水平，从而预防并控制轻度子痫前期患者疼痛、水肿症状，用药安全，疗效显著[5~7]。本研究结果还显示，治疗后联合组PT、APTT均大于单一组，Fbg小于单一组（P＜0.05）。APTT属于内源性凝血试验指标，能反映凝血因子Ⅴ、Ⅷ的水平，PT能反映外源性凝血系统功能，在血液高凝状态及血栓性疾病中会明显缩短[8~10]。低分子肝素属于抗凝剂，能抑制凝血酶作用及血小板聚集，降低轻度子痫前期孕妇体内血小板活化程度，减轻对受损血管内皮的损伤，避免脏器功能受损，缓解病情进展[11~13]。

临床实践证实，多数轻度子痫前期患者伴有不同程度的血管内皮功能损伤，对病情进展产生严重影响[14~15]。血清VEGF、ET-1、sFlt-1、AngⅡ是反映血管内皮功能损伤情况的重要指标[16~18]。本研究结果显示，两组治疗后血清VEGF、ET-1、sFlt-1、AngⅡ水平均低于治疗前，且联合组低于单一组（P＜0.05），说明小剂量阿司匹林、低分子肝素与硫酸镁联合应用能显著减轻血管内皮功能损伤，可能与阿司匹林、低分子肝素、硫酸镁均具有改善血管内皮功能的作用有关。同时，联合组子痫发生率3.85%低于单一组的15.38%（P＜0.05）。小剂量阿司匹林、低分子肝素与硫酸镁联合应用能发挥协同作用，共同预防血栓形成，降低血压水平，减少子痫的发生，改善妊娠结局[19]。

综上所述，小剂量阿司匹林、低分子肝素联合硫酸镁治疗轻度子痫前期疗效显著，能降低血压及24 h蛋白尿，改善凝血功能，减轻血管内皮功能损伤，降低子痫发生率，可作为临床优选治疗方案。