双联抗血小板聚集治疗轻型缺血性脑卒中的血小板功能与卒中复发的相关性

任金岩 宋晓宇 高 飞 梁 辉 于天霞 郑 娟 黄 梅 孔 敏

1 青岛大学附属医院健康管理中心 山东 青岛 266555；2 烟台市烟台山医院神经内科 山东 烟台 264003

轻型缺血性卒中的定义目前没有统一的标准，在各类标准中，轻型缺血性卒中的主要特点包括症状轻微和非致残性。不同的研究将NIHSS评分≤3分或≤5分作为轻型缺血性卒中的标准[1-4]。轻型缺血性脑卒中是最常见的脑血管事件之一，中国国家脑卒中登记数据显示，轻型缺血性卒中占缺血性脑卒中人群的46.4%[5]。轻型缺血性卒中虽然临床表现轻，但有研究显示，轻型缺血性卒中是复发性卒中的高危人群，短期随访复发率高[6-7]，最终导致较高的致残率，其危险因素包括高龄、高血压、糖尿病、高脂血症、心房颤动等。因此轻型缺血性卒中的规范治疗及相关危险因素的严格控制对于降低卒中复发至关重要。CHANCE研究表明，对于高卒中复发风险的急性非心源性轻型缺血性卒中急性期建议给予短期双抗(氯吡格雷+阿司匹林)治疗，后选一种抗血小板药物长期二级预防的治疗策略[8-9]。但目前多数相关研究[10]结果主要证实，短期双抗治疗可降低轻型缺血性卒中90 d内的卒中复发风险，对于轻型缺血性卒中短期双抗治疗对1年内卒中复发情况研究较少。CHANCE研究证实急性期短期双抗治疗的获益可持续1年，但此获益是否与短期双抗引起的血小板功能改变相关尚未确切证据支持。因此，本研究旨在探讨非心源性轻型缺血性卒中急性期短期双抗后的血小板功能与1年内卒中复发的相关性，并对进行严格规范二级预防用药的轻型缺血性卒中复发的危险因素加以分析。

1 资料与方法

1.1 研究对象 连续收集2018年1月至2019年12月发病72 h内入住烟台市烟台山医院神经内科的轻型非心源性缺血性脑梗死患者。纳入标准为：符合中华医学会神经病学分会脑血管病组制定的中国急性缺血性脑卒中诊治指南的诊断标准[11]，经头颅CT和MRI证实诊断脑梗死；根据TOAST分型确定为动脉粥样硬化型及小动脉闭塞型； NIHSS评分0～5分。排除标准：入院时有意识障碍；有出血倾向或其他抗血小板药物治疗禁忌证者；急性期接受静脉溶栓、机械取栓及桥接再通治疗者；血小板计数> 450×109/L或< 100×109/L者；有严重的肝肾功不全者，合并肿瘤疾病者；入院前已应用抗血小板治疗者。

共371例患者纳入本研究，其中高血压病人267例，糖尿病病人104例，进行12个月的随访，共30例失访，197例未按医嘱规范应用二级预防药物(包括降压药、降糖药及他汀类降脂药)。最终将规范二级预防用药的144例患者纳入研究。本研究获得烟台市烟台山医院医学伦理委员会批准。

1.2 研究方法

1.2.1 资料收集 收集患者的一般情况(年龄、性别)，既往史(高血压、糖尿病、脑卒中史)，个人史(吸烟史)、实验室检查和影像资料。磁共振血管成像(magnetic resonance angiography，MRA)检查明确颅内及颈部大血管情况，症状性大血管狭窄标准为：颈内动脉、大脑中动脉M1、M2段、大脑前动脉A1段、椎动脉V1、V2、V3、V4段、基底动脉、大脑后动脉P1段≥30%，且能解释本次的缺血性血管事件。

1.2.2 血小板聚集率 测定采用PL-11血小板功能分析仪及配套的花生四烯酸(arachidonic acid, AA；浓度为2 mg/mL)、二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP；浓度为10 μmol/L),在患者服用抗血小板药物后7天检测患者的血小板聚集率(maximum aggregation rate，MARAA及MARADP)。

1.2.3 治疗 患者入院当日即服用阿司匹林100 mg/d 和氯吡格雷(首次负荷量300 mg，随后75 mg/d)，联合应用3周后，继续单独服用阿司匹林100 mg/d。同时控制血压、血糖及降脂治疗。

1.2.4 随访方法 通过脑卒中登记系统对患者进行电话、门诊等形式的12个月的随访，并记录终点事件。随访终点事件：再发缺血性脑卒中事件。根据有无卒中复发将所有入组患者分为复发组和无复发组。

2 结果

2.1 基本情况 共纳入非心源性轻型缺血性卒中144例，年龄为(60.7±11.5)岁，男性73人，占50.7%，其中合并症状性颅内大血管狭窄58例，无血管狭窄86例。其中142人完成MARAA测定，130人完成MARADP测定。随访12个月后共有缺血性脑卒中复发20例，复发率13.9%。

2.2 卒中复发组与非复发组患者的单因素分析 卒中复发组7天的MARAA高于非复发组(P=0.040)，而两组7天的MARADP无明显差异。复发组有较高的年龄，且高血压、脑卒中史、症状性大血管狭窄率高于非复发组(P<0.05),余性别、吸烟史、NIHSS评分、低密度脂蛋白胆固醇、糖尿病患病率等两组比较差异无统计学意义(表1)。

表1 卒中复发组和非复发组一般情况及危险因素的比较

2.3 卒中复发的多因素分析logistic多因素回归分析 结果显示，年龄、脑卒中史，是规范二级预防的非心源性轻型缺血性卒中复发的独立危险因素，P<0.05(表2)。

表2 影响急性轻型前循环脑梗死复发的多因素logistic回归分析

3 讨论

轻型缺血性脑卒中虽然临床表现轻，但最终导致较高的致残率。多项研究[9-10,12-13]均证实短期双抗治疗可降低轻型缺血性卒中90 d内的卒中复发风险。CHANCE研究[9]发现双联抗血小板治疗的显著收益体现于轻型缺血性卒中发生后的最初几天，此时潜在的粥样硬化斑块最不稳定且卒中复发风险最高。该研究[8]还认为，轻型缺血性卒中急性期短期双抗治疗的获益可持续1年。但短期双抗引起的血小板功能改变与1年内卒中复发是否有关，目前研究较少。

血小板活化、聚集是血栓形成的重要环节。抗血小板药物是非心源性脑梗死二级预防的基石。长期的临床实践发现，仍有30%～40%的缺血性脑卒中患者，即使长期规律服用抗血小板治疗，仍会反复出现缺血性卒中及其他血管事件。原因考虑与应用抗血小板药物后血小板功能反应的差异有关，即可能是血小板未被抑制或未被充分抑制。血小板反应多样性(variance of response)是指由于环境、临床及遗传基因变异等多种原因导致患者对抗血小板药物反应的异质性，同一抗血小板药物在不同的患者产生不同的抗血小板效应。理论上血小板功能监测能够检测血小板的反应性，血小板的反应性与临床预后相关。一项纳入350例缺血性脑卒中的前瞻性研究[14]，在服药7～10天检测血小板功能，随访6个月，发现MARAA升高是缺血性脑卒中复发的独立危险因素。另外一项[15]纳入738例缺血性脑卒中的前瞻性研究，根据血小板聚集率分为血小板功能明显抑制组和无明显抑制组，随访3个月后发现血小板功能明显抑制组可显著降低缺血性脑卒中的复发。但有些冠脉综合征相关的研究[16-17]发现血小板功能与临床预后无关。

本研究发现，非心源性轻型脑卒中经规范的二级预防后1年内卒中复发率为13.9%。卒中复发组7天的MARAA高于非复发组，但多因素回归分析并未显示MARAA是卒中复发的独立危险因素。近期的THALES研究[18]发现30天后随访在无同侧动脉狭窄的患者中，血小板功能不同两组终点事件的发生无显著性差异；而有同侧动脉粥样硬化狭窄的患者两组终点事件的发生差异有显著差异(P<0.05)。推测，本研究MARAA结果阴性的原因是研究过程中未按照血管是否狭窄进行进一步分层讨论。

本研究中卒中复发组和非复发组的MARADP并无显著性差异。氯吡格雷的药代动力学特征在不同人群中因相关基因类型的不同而存在差异，当患者细胞色素P450 2C19(cytochrome P450 2C19，CYP2C19)基因发生突变时，氯吡格雷在体内转化为活性代谢产物的效能降低，出现氯吡格雷抵抗现象[19]。对于轻型缺血性卒中和高危TIA患者，阿司匹林联合氯吡格雷对阿司匹林的优势只表现在CYP2C19非功能缺失基因携带者中。因此，CYP2C19基因的检测在应用氯吡格雷时起到重要作用[20]。

本研究发现，即使经过规范的二级预防，轻型缺血性卒中的1年复发率仍高达13.9%。多因素分析显示，年龄和脑卒中史是规范二级预防的轻型缺血性卒中1年内卒中复发的独立危险因素。由此也得出，脑卒中一级预防同样重要。

本研究为单中心小样本研究，具有一定的局限性；另外本研究未按照大血管狭窄进一步分层分析；也未能提供患者的CYP2C19基因型。尚需大样本多中心，按血管狭窄分层的前瞻性研究。总之，该研究不能证实轻型缺血性卒中短期双抗后的血小板功能与1年内卒中复发具有相关性。年龄和卒中是经规范二级预防后的轻型缺血性卒中复发的独立危险因素。