慢性阻塞性肺疾病肺气肿程度与骨质疏松的相关性研究

毕玉瑜 杨勇 赵娓娓 韩婷婷 谷慧慧 杨艳 郭佑民 金晨望

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary diseases，COPD）是呼吸系统常见疾病，据统 计约68%的COPD 患者合并骨质疏松［1］。基于胸部定量CT（quantitative computerized tomography，QCT）的低密度区容积百分比（percentage of lowattenuation area，LAA%）是评价COPD 患者肺气肿程度常用指标，双能X 线骨密度测量（dual X-ray absorptiometry，DXA）是WHO 建议评价骨质疏松的金标准［2］。

研究证实两者之间存在密切相关［3］，但既往研究数量较少，且未见LAA%预估骨质疏松临界值的相关报道。故此，本研究利用QCT、DXA 定量分析COPD 患者肺气肿程度与骨质疏松的相关性，通过受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线分析LAA%预测骨质疏松临界值，为临床综合诊疗COPD 提供线索。

资料与方法

1.一般资料

回顾性收集2018 年10 月～2021 年5 月我院住院COPD 患者120 例作为研究组（COPD 组），平均（66.37±9.77）岁。选取同期我院治未病科体检患者60 例作为对照组，平均（60.65±10.24）岁。纳入标准：（1）45 岁以上；（2）所有患者符合2021 年定的《慢性阻塞性肺疾病诊疗指南》中COPD 诊断标准；（3）所有观察者均完成全国流行病学调查问卷，检查前3 d 内未做胃肠道钡餐造影相关检查，餐后2～4 h 行DXA 检查。排除标准：（1）慢性阻塞性肺疾病以外的呼吸道疾病患者；（2）使用抗骨质疏松的药物患者，如双磷酸盐、钙剂或维生素D、雌激素和雌激素受体调节剂等药物；（3）长期服用糖皮质激素及长期卧床或活动受限患者；（4）排除严重心脑血管、肝肾疾病、甲状腺及甲状旁腺疾病、肿瘤及放化疗、风湿性关节炎患者等。本研究获得本院伦理委员会批准后，研究对象均签署了知情同意书。

2.骨密度测量

使用DXA（HOLOGIC 公司生产，型号010-1549）测量腰1～腰4 椎体的T 值。根据研究对象的身高、体重，计算机软件计算出各自所需的射线强度，在不增加辐射剂量的前提下，得到精准结果。取腰椎正位并屈膝，以消除体位和生理解剖对测量真实值的影响。勾画兴趣区（region of interest，ROI）时应该避开骨折椎体及周围明显骨质增生椎体，于腰1～腰4 椎体轴位图像中选取ROI，要求为位于每个椎体的2 个不同层面的类圆形区域，2 个ROI 的面积约覆盖整个椎体面积的60%，且大小尽量保持一致，尽量远离骨皮质、椎后静脉丛和骨岛等，软件自动计算出该ROI 内的骨密度值（bone mineral density，BMD）。所选ROI 内平均CT 值（average ROI，单位HU），记录位置和相应数值，选取2 个ROI 测量结果的平均值作为一个椎体的总测量值记录结果T 值，T 值计算公式：

本实验所选DXA 正常人群模型是国内正常青年人群。最后取每位观察者所测量椎体T 值平均值，每次操作严格按照操作规则以减少测量误差。按照WHO 的骨质疏松诊断标准［4］，根据T 值做出如下诊断：骨量正常，T 值均＞-1；骨量减少，-2.5＜T 值≤-1；骨质疏松症，T 值≤-2.5。

3.肺气肿测定

使用Philips 64 排CT（Ingenuity Felx）对观察者做胸部CT 扫描。患者取仰卧位，扫描范围：从肺尖扫到肺底，扫描参数：管电压120 kV，管电流20 mA，层厚与层距5 mm，螺距1.375；重组层厚1.25 mm。肺气肿指数（LAA%）为软件自动计算获得，方法：将所得图像以DICOM 格式导入AI 肺炎自动分析平台（中国神州德信技术有限公司-FACT，版本号1.7.0.1），得出LAA%，本研究以-950 HU为阈值，CT 值低于该值，定义为肺气肿。

4.分组

根据COPD 患者LAA%差异分3 组［5］，轻度组：LAA%＜10%（36 例）；中度组：10%≤LAA%＜20%（38 例）；重度组：LAA%≥20%（46 例），正常者为对照组。

5.统计学方法

采用SPSS 26.0 软件进行统计学分析。计量资料符合正态分布时采用均数±标准差（）表示。计数资料采用数量及百分比进行表示。采用Shapiro-Wilk 检验或Kolmogorov-Smirnov 检验方法进行数据正态性检验。数据符合正态性分布及方差齐性则采用单因素方差分析（ANOVA）比较不同组间人口统计学资料、骨密度值及LAA%差异，否则采用Kruskal-Wallis 秩和检验。采用LSD法或SNK 法进行事后多重比较。采用Spearman 秩相关分析骨密度值与LAA%的相关性。为确定LAA%诊断骨质疏松的最佳界值，采用ROC 曲线进行分析。P＜0.05 认为差异有统计学意义。

结果

1.COPD 各亚组与对照组一般临床资料及骨密度值差异比较

本研究证实年龄、性别、骨密度、LAA%在正常组与COPD 各亚组间差异具有统计学意义。年龄在轻度肺气肿组与正常对照组间无差异。中度、重度肺气肿组与正常对照组相比，年龄在两组间差异具有统计学意义。在COPD 组中，轻度组与重度组年龄分别为（63.69±8.28）岁、（68.63±9.77）岁，轻度组低于重度组，差异有统计学意义（P＜0.05，表1）；性别在轻度组与正常组间有差异，在轻度组与重度组间有差异。骨密度在正常组、轻度组、中度组及重度组分别为-1.08±1.23、0.081±0.74、-1.584±1.08、-2.77±1.11，各组间两两比较均存在统计学差异（P＜0.05，表1），LAA%在正常组、轻度组、中度组及重度组分别为2.36±1.64、6.83±1.37、15.77±2.81、29.26±6.05，各组间两两比较均存在统计学差异（P＜0.05，表1）。

表1 COPD 组与对照组一般临床资料及骨密度差异比较（）

表1 COPD 组与对照组一般临床资料及骨密度差异比较（）

注：* 代表与正常组存在差异，# 代表与轻度组存在差异，$代表与中度组存在差异

COPD 患者的肺气肿严重程度与其T 值呈显著负相关（r=-0.806，P＜0.05）。选择LAA%不同的 典型病例（图1），得出随着LAA%值增大，其骨密度值降低，骨质疏松越明显。

图1 AI 肺炎自动分析平台得出肺气肿3D 伪彩图，不同颜色代表不同肺叶，外围轮廓为辅助参考的肺形态，内部的不同颜色点代表肺气肿的分布。a)T 值：-0.2，健康对照组；b)T 值：-2.1，轻度肺气肿组；c)T 值：-2.3，中度肺气肿组；d)T 值：-3.4，重度肺气肿组（见封面彩图）

2.LAA%预测骨质疏松的效能

对照组和COPD 组为分析人群，将所有可能的切点作为阈值进行灵敏度和特异度计算后，以灵敏度为纵坐标，（1-特异度）为横坐标得出ROC曲线（图2）。曲线的开始上升部分较陡，说明试验分辨率较精确。该曲线下面积为0.950，说明诊断符合率较高，曲线下面积与Az=0.5 比较，差异有统计学意义，说明LAA%有较高的提示价值。

图2 LAA%预测ROC 曲线下面积为0.950，LAA%预测骨质疏松的敏感度94.7%，特异度86.6%，最佳临界值19.7%

讨论

既往多项研究发现COPD 患者存在骨质疏松或骨量减少［6-8］。本研究发现中老年COPD 患者T值低于对照组，提示中老年COPD 患者较同龄人更容易发生骨质疏松，与朱砚萍等［9］报道一致。COPD 患者腰椎骨质疏松的发生率明显高于对照组，与国外学者报道一致［10-12］。本研究分析COPD患者LAA%特点的基础上，应用ROC 曲线建立COPD 患者LAA%的最佳临界值，为临床诊断骨质疏松提供线索。虽然COPD 和骨质疏松症之间的因果关系和分子联系仍有待确定，但最近的流行病学数据清楚地表明，骨质疏松症在COPD 患者中非常普遍。此外，骨质疏松相关性骨折可能会加重COPD 患者的肺功能，降低其生活质量。因此，两者互为因果将形成一个恶性循环，影响预后。在本研究中，预测COPD 患者骨质疏松的LAA%临界值，对大于临界值19.7%的COPD 患者提示可能合并骨质疏松。

定量CT 不仅能够评价COPD 患者肺气肿的程度，还能够间接推测患者是否合并骨质疏松。之前大多数文献［13,14］已经证实CT 定量指标和肺功能指标相关。定量CT 诊断肺气肿的定量参数有LAA%、右上肺尖段支气管管壁面积占支气管断面总面积的百分比（wall area ratio，WA%）、管壁厚度与外直径之比（thickness to diameter ratio，TDR）及右上肺尖段支气管伴行肺动脉直径（diameter，D）。王悦琪等［15］研究表明，以肺功能检查为金标准，以上四个定量指标均具有诊断价值，其中LAA%诊断效能最大，其ROC 曲线下面积最大为0.943，敏感度92.90%，特异度90.00%。大量研究［16-18］表明，LAA%与COPD 患者的肺功能有重要关系。目前广泛采用LAA%对肺气肿程度进行定量评价［19,20］。LAA%是由AI 肺炎自动分析平台后处理软件得到。

本研究中COPD 患者轻度肺气肿组T 值高于中度组，中度肺气肿组T 值高于重度组，肺气肿程度与T 值呈显著负相关，由于骨密度值为负值，那么肺气肿程度与骨质疏松呈正相关。在相关性分析中，腰椎椎体T 值与LAA%相关系数为-0.806，呈显著负相关。随疾病加重，COPD患者气道阻塞、肺实质和肺血管床的破坏加重，影响肺通气和气体交换功能，导致患者机体处于缺氧状态［21］。低氧血症影响心脑肾等重要脏器的生理功能，加重骨骼、肌肉组织缺氧状态，影响骨代谢过程，加快骨质流失而促进骨质疏松发生。Yormaz 等［22］研究在COPD 患者中肺气肿较慢性支气管炎、骨质疏松发生率明显提高，氧化应激、促炎因子等可能参与该病理过程。Bai等［23］发现在COPD 患者中IL-1β、IL-6、TNF-α 与骨质疏松相关的蛋白系统OPG/RANK/RANKL 相互作用可能对骨丢失和肺气肿具有协同作用。

由于本研究观察对象年龄偏大，配合肺功能检查欠佳，而本研究只需通过定量CT 检查，将图像直接导入后处理软件即可得到LAA%，从而获取肺气肿分度，比较方便，为临床提供了更简便且易操作的肺气肿程度获取方法，并预测了中老年COPD 患者骨质疏松的LAA%的临界值，不需要额外的设备，节省了患者的时间，不需要额外费用，节约了成本。对于COPD 患者而言，通过胸部CT不仅能评价肺部有无病变、肺气肿的程度，还可以间接推测患者有无骨质疏松，实现一站式评价。

本研究的局限性：（1）研究样本量相对较小，年龄在COPD 组与对照组间有差异，性别在COPD亚组间有差异，在之后的研究中应加大样本量，再评估年龄、性别对研究结果的影响；（2）没有分析引起骨质疏松的其他因素（比如吸烟、糖皮质激素的摄入等）。

综上所述，COPD 患者肺气肿严重程度与骨密度值呈显著负相关（r＝-0.806，P＜0.05）。当COPD 患者LAA%大于19.7%，提示患者可能合并骨质疏松。