合成手性取代芳香醇的实验教学实践

郭庆君

(济宁学院化学化工与材料学院,山东 曲阜 273155)

化学的核心是合成[1]，学习化学必须做好合成研究，物质合成的科学研究的一般思路,首先立项准备:①收集有关物质的物理、化学性质及有关资料；②设计合成路线；③运用物质结构分析、热力学、动力学、化学平衡理论等优化反应路径；④确定实验方案(工艺简单、原料易得价廉、产品质量好、环境友好)；其次是实验：①物质准备；②按实验工艺实施实验合成；③分离提纯；④产率分析(实验分析)；第三表征：①验证合成产品，有化学法、仪器分析法[光学 电学 色谱 质谱 X 射线衍射(XRD)……]；②利用物质特性推测结构，确证产品。如图1所示。

图1 物质合成科学研究一般方式Fig.1 The general approach to the science of substance synthesis

本实验选择有序介孔有机硅的非均相固体催化剂[2-6]，在水相中能高效的促进氰基芳基酮的不对称转移氢化还原，有较强对映体立体选择性，可重复使用，反应条件相对温和、作为一个基础不对称合成反应[3]，值得再探索，它也是一个综合实验，能巩固在实验课程中所学到的基本知识、规范基本操作和技能，全面地实践科研的全过程，对提高学生知识水平和科研能力具有重要意义，是一个值得开展的教学实验。

1 实验目的

(1)练习设计实验一般方法，加强查阅、理解、掌握和运用文献的能力。

(2)理解芳香酮被甲酸还原为手性醇的基本原理。

(3)学习萃取、洗涤、干燥、旋蒸、薄层层析色谱法监测反应等操作。

(4)学习高效液相色谱测定化合物纯度的方法。

2 实验原理

网络搜索，结合图书资料，在众多的反应路径中，优选实验方案[2-4]如图2所示。

图2 合成反应原理Fig.2 Principle of synthetic reaction

3 实 验

3.1 仪器、试剂

主要试剂：苯甲酰乙腈；甲酸；甲酸钠；催化剂[7-12](自制，回收再用)；无水硫酸钠；一瓶氮气；饱和食盐水；石油醚；乙酸乙酯；正己烷；异丙醇。

图3 合成实验主要仪器Fig.3 Main instruments of synthetic experiment

主要仪器：薄层色谱板；层析容器；RE-52A型旋转蒸发仪；湘仪H-2050R型离心机(配25 mL离心管)；岛津SPD-M20A型高效液相色谱(HPLC)；手性柱 Daicel OJ-H(φ0.46 cm×25 cm)；WXG-4L目视旋光仪。

3.2 实验步骤

(1)反应

取18 mL甲酸和甲酸钠混合水溶液[18 mmol，2.0 mol·L-1的甲酸和2.0 mol·L-1甲酸钠混合(1:1)，pH值约为 3.73]加入到100 mL的三口圆底烧瓶中，充N2驱O2(约3分钟)，再加入65 g(15 μmol)自制固体催化剂、0.435 g苯甲酰乙腈(3 mmol)到三口圆底烧瓶中，再次充N2气1 min，混合物在室温下搅拌反应。

(2)反应进程检测

用薄层色谱法(TLC，展开剂：乙酸乙酯:石油醚=1:5)跟踪反应的进程，如图3 所示，当底物苯甲酰乙腈的斑点变淡时，苯甲酰乙腈完全转化3-羟基-3苯基丙腈[13](芳香醇)，反应约3～28 h。

(3)离心分离催化剂

待反应完成以后，混合物转移到25 mL离心试管中，配重离心，逐渐调到8000 r·min-1档，离心约2 min，当固体催化剂和液体分离完全，小心倾出液体到30 mL分液漏斗中，以备下一步使用，固体用10滴乙醇润洗后，离心分离回收，以备重复利用。

(4)产品分离纯化

液相部分用4 mL×3乙酸乙酯萃取，合并萃取液(乙酸乙酯层)，用3滴(0.15 mL)饱和食盐水洗涤后，0.2 g无水硫酸钠干燥，上层液再转入旋转蒸发仪中，控制30 ℃，0.01 MPa，旋蒸去掉乙酸乙酯。收集产物，用电子天平称重，计算产率(各批次产品编号保存，准备外测使用)。

(5)手性对应异构含量测定HPLC法

高效液相色谱法(HPLC)测得产物的对应异构体含量及e.e.值：岛津SPD-M20A型高效液相色谱仪，采用手性柱 Daicel OJ-H chiralcel (φ0.46 cm×25 cm)，UV-Vis检测器，λ=215 nm，测试温度为 35 ℃，流动相[V正己烷:V异丙醇=90:10，流速为1.0 mL·min-1]，分析测定3-羟基-3苯基丙腈的对映异构体R、S型的含量，计算3-羟基-3苯基丙腈对映异构体过量率e.e.值，e.e.=S%-R% =92.5%-7.5%=85.0%(使用峰面积为全部转化产物，提供编号产品，送测得数据)。

图4 3-羟基-3苯基丙腈高效液相色谱HPLCFig.4 HPLC of 3-hydroxy-3-phenylpropionitrile

4 产品表征

经纯化后的产品用元素分析仪分析元素含量，用核磁共振光谱仪检测产物1H NMR谱，用于确定其分子的结构或特殊官能团，旋光仪测比旋光度用于比对，通过结果分析推理来进一步确证合成产品。如图5所示。

图5 分析表征仪器Fig.5 Analysis and characterization instrument

4.1 元素检测结果分析

纯化后的产品外测，他们精确称取纯化后的产品约2 mg，使用Vario EL Series III 型元素分析仪在O模式下测定:C, 73.45%; H, 6.16%; N, 9.52%; 10.87%。拟合物质实验式C9H9NO(提供产品，教师送检分析)。

4.2 核磁氢谱结果分析

送外测量，他们用bruker公司Avance400型核磁共振仪，采集产物的1H NMR (CDCl3，400 MHz)信息，得图6，可以看出，化学位移吸收峰δ7.38～7.28(m，5H)是芳环上的氢峰(Ph-)，δ5.17(br，1H)为羟基氢峰(-O-H)，δ4.88～4.85(t，1H)为与羟基相连接的次甲基上的氢峰-CH(OH)-，δ3.08～2.59(dq，2H)为亚甲基上的两个氢峰-CH2-，四者的积分面积比大约为5:1:1:2，可以确定有Ph-、-O-H、-CH(OH)-、-CH2-基团。考虑反应的底物是苯甲酰乙腈，实验式是C9H9NO，推测产物结构应为PhCH(OH)CH2CN，判定产物为仲型醇：3-羟基-3苯基丙腈(提供产品，省大型仪器平台协作检测，结果反馈给学生)。

图6 3-羟基-3苯基丙腈1H NMR谱Fig.6 1H NMR spectra of 3-hydroxy-3 phenylpropionitrile

4.3 旋光度的测定

5 注意事项

(1)苯甲酰乙腈和甲酸、甲酸钠水溶液需除氧，因本身是氧化还原反应，充N2气驱O2减少氧化副反应。

(2)薄层层析点样时点要细，直径不要大于2 mm，间隔0.5 cm，点样端要距浸入展开剂面0.5 cm以上，展开剂不可没过样品原点，距薄板上端0.5～1 cm时要及时将板取出。

(3)萃取要排空气，分液漏斗是否紧密，分液要彻底，上层物从上口放出，下层物从下口放处。

(4)离心机使用要注意：放平、配重平衡、逐级启动、完全静止、轻轻倾去液体，取出固体。

(5)液体洗涤干燥时，要用饱和食盐水或无水硫酸钠充分混合，振摇，分别从上口倾倒出即可。

(6)旋蒸仪接口涂少量凡土林，瓶内的液面最好低于水浴加热的液面，以免中轴受损！蒸馏瓶溶液装溶剂一般不能超过50%，关闭旋蒸仪的时候必须先减压再关闭真空泵，防止倒吸，使用过程必须有人在场，暴沸时进行减压操作，一般先开冷却装置，再加热防止溶剂挥发，回收溶剂瓶一定要用升降台支撑好，防止回收溶剂多时瓶子掉下来。

6 结 语

本优选综合实验，贯穿了合成物质的一般方法：文献调研(图书网络)→设计方案→优化分析→实验准备→操作实验→反应后分离提纯、计算产率→产品表征，学生巩固基础操作和技能，培养了学生追踪学科研究动态、分析比较实验方法和独立完成综合性实验的常规研究模式。如扩充实验，可以做一下优化反应的条件，从催化剂、反应物浓度、溶剂、温度、时间等方面探究。还可以做一下红外、13C NMR谱，产品结晶做XRD或中子衍射，以得到权威确信的构型，借此扩充化学科学研究的深度和广度。