输尿管软镜联合中药排石汤治疗泌尿系结石临床疗效的Meta分析

唐浩桐，毛 敏，梁 陈，姚 超，李茂生，雷 银

泌尿系结石是泌尿外科常见疾病之一，在全球具有较高的发病率，且易复发，因而成为困扰全球健康的重要问题。据相关资料统计，结石发病率在北美为7%～13%，欧洲为5%～9%，亚洲为1%～5%[1]。我国是世界结石三大高发地区之一，资料显示我国尿结石发病率约1%～5%，其中南方地区高达5%～10%，据统计约25%的结石患者需住院进一步治疗[2]。目前，微创手术在泌尿系结石的治疗中得到了广泛的应用，而输尿管软镜技术是具有代表性的微创技术方式之一，具有清石率高、并发症少、住院时间短、易操作等特点[3]。目前国内外指南将输尿管软镜作为A类证据推荐治疗2 cm以内的肾及输尿管上段结石，有资料显示对于＜1 cm和＜1.5 cm的结石，单次软镜清石率分别为90%和80%[4]。当前输尿管软镜技术的提高让碎石的适应证由原来＜2 cm的上尿路结石放宽至＞2 cm的高负荷结石，但如何提高碎石后残石的排出率成为广大临床工作者探讨的问题。

中医药治疗泌尿系结石有着悠久的历史，在长期的临床实践中积累了丰富的诊疗经验。当前，多项研究结果显示中医药辨证论治能有效促使＜6 mm的结石自发排出体外，排石汤疗法作为极具代表性的辅助用药手段，具有显著的优势，据统计其有效率高达87%～96%[5-6]。近年来，输尿管软镜术后应用排石汤治疗泌尿系结石的临床研究日益增多[7-9]，但其临床有效性及安全性缺乏循证医学证据。因此本研究采用Meta分析的方法，系统评价输尿管软镜联合中药排石汤治疗泌尿系结石的临床疗效，以期为临床工作用药提供循证医学参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 随机对照试验(RCT)及病例对照研究，检索语种设定为中文或者英文。

1.1.2 研究对象 选择为已确诊为上尿路结石且需输尿管软镜手术治疗的患者，性别不限。

1.1.3 分组 试验组：输尿管软镜联合排石汤疗法，排石汤方剂不限；对照组：输尿管软镜联合常规治疗措施。

1.1.4 结局指标 总体结石清除率、结石排出时间、术后肾绞痛发生情况、术后4周结石残留。

1.1.5 排除标准 1）个案报道、各类综述、会议记录论文、动物研究试验；2）重复发表的论文；3）试验组采用除排石汤外其它中药疗法的研究；4）排除同期行体外冲击波碎石或其它治疗的研究。

1.2 检索策略 检索中文数据库包括：维普网（VIP）、中国生物医学文献数据库(CBM)、中国知网(CNKI)和万方数据知识服务平台；外文数据库包括：PubMed。筛选2000年1月至今发表的关于输尿管软镜联合排石汤治疗结石患者的随机对照试验和病例对照研究。中文检索词为：“输尿管软镜”为主题词（#1）；“排石汤 or 中药”为主题词（#2）；中文检索策略：#1 and #2；英文检索词包括：“Flexible ureteroscope”“retrograde intrarenal surgery”“Paishi Decoction”“Traditional Chinese Medicine”“Chinese Medicine”。

1.3 文献筛选与资料提取 由2名研究者按照既定的纳入与排除标准独立阅读文献内容进行初步筛选，排除不合格文献，再用excel表提取数据并相互交叉核对，若双方意见不统一，则可邀请第三方研究院进一步讨论明确。资料提取内容主要包括：研究作者、发表年份、研究方法、结石直径、干预措施、对照措施、结局指标等。

1.4 质量评价和偏倚风险评价 2名研究员参照Cochrane协作网系统评价手册[10]，使用RevMan 5.3软件评价工具对纳入研究中随机对照试验（RCT）进行质量和偏倚风险评价。参照the Newcastle—Ottawa Scale (NOS)量表[11]对纳入的病例对照研究进行质量评价。若NOS评分＞5分，则研究符合纳入标准。在评估过程中由2名研究者独立完成，若遇分歧则通过讨论进一步处理，未达成一致则邀请第三位研究者协助解决分歧。

1.5 统计分析 采用RevMan 5.3软件进行统计学分析，连续性资料采用均数差(MD)及其95%可信区间(95%CI)表示； 二分类资料采用比值比OR(95%CI)表示。若各研究间异质性较小时(P≥0.10和，I2≤50%)，则选用固定效应模型分析； 若各研究间异质性较大时(P＜0.10，I2＞50%)，则通过亚组分析寻找其异质性产生的原因，因本研究同时纳入RCT和病例对照研究，可能为产生异质性的原因之一。若各研究结果间存在统计学异质性而无临床异质性或差异无统计学意义时，则选用随机效应模型进行Meta分析，并谨慎解释Meta分析结果。若数据无法合并则仅行描述性分析。当P＜0.05认为差异有统计学意义。采用RevMan 5.3绘制漏斗图分析研究结果是否存在发表偏倚，敏感性分析评估Meta分析结果稳定性。

2 结果

2.1 文献筛选结果 通过检索中英文数据库，共检索到106篇文献。通过阅读标题和摘要，排除病例报告、动物研究、会议记录等，剩余76篇文献。进一步阅读全文，排除无对照组、结局指标不符合、非排石汤治疗、数据不全等研究后，共计纳入15篇研究，其中包括11篇RCT、4篇病例对照研究，共计纳入1270例患者。文献的筛选流程见图1。纳入研究的基本特征见表1。

图1 文献检索及筛选流程图

表1 纳入研究的基本特征

2.2 文献质量评价

2.2.1 RCT的质量评价 根据Cochrane协作网偏倚风险评价标准对11篇RCT文献进行评价，其中8篇研究具体描述了随机分配产生方法，3篇研究未描述采用何种随机分配方法；所有研究未说明分配方案隐藏方法及盲法的实施；所有研究结果数据完整，无选择性报告研究结果及无其他偏倚。评价结果见图2、图3。

图2 各RCT偏倚风险评价图

图3 RCT偏倚风险占比图

2.2.2 病例对照研究的质量评价 4篇病例对照研究的NOS评分，其质量评价结果均符合纳入研究标准，具体评价见表2。

表2 病例对照研究NOS评分表

2.3 Meta分析结果

2.3.1 总体结石清除率 13篇文献报告了两组总体结石清除率。异质性异质性检验显示I2=0%，P=0.70，因而认为研究间存在同质性，采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示：OR=4.32，95% CI（2.97，6.29），Z=7.64，P＜0.00001，提示输尿管软镜联合中药排石汤的总体结石清除率优于对照组，见图4。

图4 总体结石清除率

2.3.2 结石排出时间 8篇文献报告了两组结石排出时间。异质性检验结果显示I2=92%，P＜0.001，提示纳入研究异质性较大，故将文献按照不同研究类型进行亚组分析。亚组分析中报道结石排出时间的3篇病例对照研究间和5篇RCT间均有统计学异质性(I2=70%，P =0.4；I2=85%，P＜0.001)，亚组内仍有一定统计学异质性。分析异质性来源可能与样本量较少，选择疗效评价时间不同，纳入研究文献质量不同等有关，故采用随机效应模型分析。Meta分析结果显示：MD=-3.76，95%CI（-4.75，-2.77），Z=7.45，P＜0.001，提示输尿管软镜联合中药排石汤的结石排出时间短于对照组，见图5。采用敏感性分析逐一剔除各项研究后Meta分析结果未发生改变，提示分析结果较为稳健。

图5 结石排出时间

2.3.3 术后肾绞痛 5篇文献报告了两组患者肾绞痛发生率。异质性检验显示I2=0%，P=1.00，研究间存在同质性，采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示：OR=0.28，95% CI（0.13，0.50），Z=3.36，P＜0.001，提示输尿管软镜联合中药排石汤治疗后肾绞痛发生率少于对照组，见图6。

图6 术后肾绞痛

2.3.4 术后4周结石残留 5篇文献报告了两组患者术后4周结石残留情况。异质性异质性检验显示I2=0%，P=0.85，因而认为研究间存在同质性，采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示：OR=0.18，95%CI（0.09，0.34），Z=5.15，P＜0.001，提示输尿管软镜联合中药排石汤术后4周结石残留少于对照组，见图7。

图7 术后4周结石残留

2.4 发表偏倚 以总体结石清除率为主要结局指标，通过漏斗图对本次研究进行发表偏倚检测，详见图8。结果显示漏斗图图形大致对称，提示本研究存在发表偏倚的可能性较小。

图8 总体结石清除率漏斗图

3 讨论

泌尿系结石是临床中常见疾病之一，好发部位多位于上尿路肾脏及输尿管，而在这其中肾结石所占比高达40%～50%[24]。但前肾及输尿管上段结石的微创治疗方式包括有：体外冲击波碎石、腹腔镜切开取石术、经皮肾镜碎石术（PCNL）及输尿管软镜碎石。EUA指南将输尿管软镜作为治疗肾下盏结石及2 cm以内输尿管上段及肾结石的首选治疗方案，近年来，随着输尿管软镜技术的提升，成像系统及激光、辅助取石设备的发展，使得输尿管软镜治疗的适应证由原来2 cm以内的上尿路结石逐渐放宽至超过2 cm的大负荷结石[25]。输尿管软镜通过将结石最大程度粉末化，后期通过尿液的冲刷作用促进结石排出体外。因输尿管软镜需严格控制手术时间，同时存在术中出血影响视野等因素，软镜碎石术后往往存在残石。临床上通常将软镜碎石术后直径≥4 mm的残石称为“无临床症状残石”（CIRFs），相关研究认为软镜碎石术后直径＞4 mm的残石若未能排出体外，1年内结石会再次长大，引发相关并发症及再次手术的可能性均较高[26]。因而如何促进软镜术后残石的排出成为国内外专家研究的重要方向。

中医药在我国有着悠久的历史，在长期的临床实践中积累了丰富的诊疗经验。近年来，中医药在尿路结石术后提高手术疗效中发挥了重要的作用，同时有效的预防了术后结石复发，因而逐渐受到临床工作者的重视[27]。中医认为湿热蕴结是形成尿路结石的病理基础，气滞血瘀是疾病病变过程中的重要病理改变，因而活血行瘀、清热利湿、通淋排石是治疗尿路结石的有效手段。中药汤剂作为传统中医药的代表，在结石的防治中发挥了重要作用，多项研究发现重要汤剂能有效促进直径6 mm以下的结石排出体外，并且有效率高达87%～96%[5,28]。由于结石形成原因众多，同时需根据结石部位、病因病机详细辩证及个体化制定排石汤剂，因而导致排石汤剂成分不尽相同。排石汤剂由多种药材组成，其中金钱草具有清热解毒、利尿通淋的作用，鸡内金、海金沙具有促进排石、化坚消石功效，滑石具有清热利尿功效 ，车前子具有清热利水通淋功效，甘草、白芍具有缓急止痛功效。诸药合用，达到清热利湿、通淋排石功效。从现代药学分析，排石汤剂中药成分中含有氨酸、氨基、羟基、羧基、羊杂环等物质，其能够形成络合物，具有防止结石矿物进一步生产和聚集，抑制结石形成及复发[29]；同时发挥利钠和增加肾盂输尿管动作电位频率，从而使尿量及输尿管蠕动频率增加，促进结石的排出[12]。本次Meta分析进一步证实了中药排石汤可提高软镜碎石术后结石清除率、缩短结石排出时间及有效缓解术后肾绞痛。

本次Meta分析共纳入15篇研究，关于安全性方面，未有研究报道用药后不良反应。但本研究同时存在一定局限性：1）本研究纳入病例对照研究，故总体证据强度相较于全部纳入RCT较低，但由于此类RCT研究偏少，为增加样本量故纳入病例对照研究，同时也提示需增加此类RCT研究，以期获得更好的临床证据；2）纳入研究中，未统一对总体有效率的评判标准；同时结局指标随访时间不一。在未来的研究中，疗效评价应统一参照最新评判标准及随访时间。3）本次纳入的15项研究均为中文文献，未能检索到相关的外文文献，同时纳入的RCT研究质量整体不高，所有研究对分配方案隐藏及盲法的实施等缺乏具体的描述，这些因素可能导致本次研究存在一定偏倚可能。

综上，输尿管软镜联合中药排石汤治疗泌尿系结石能有效提高术后总体结石清除率，缩短结石排出时间，有效减少碎石术后发生肾绞痛。中西医结合防治结石可取长补短，使疗效最优化，提高患者满意度。在各医院实施过程中，可个体化制定中药排石汤方剂，建立具有特色的中西医治疗方案。