影响Lauren分型胃癌患者行根治术治疗后早期复发的因素分析

黄庆峰，杨立成，吴建军

胃癌是临床常见的消化道恶性肿瘤之一，具有较高的发病率和死亡率[1-2]。目前治疗胃癌的方式主要有放疗、化疗、靶向治疗及手术等[3]，其中根治性切除手术可治愈胃癌，但仍有60.8%的进展期胃癌患者在术后复发转移，其5年生存率低于50%[4-5]。为提高疗效，改善患者预后，手术结合替吉奥沙利铂（SOX）、卡培他滨联合奥沙利铂（Xelox）被广泛应用于胃癌的临床治疗[6-7]。Lauren分型将胃癌分为肠型、弥漫型和混合型[8]，肠型胃癌组织腺管结构明显，分化程度较好，而弥漫型胃癌细胞弥漫生长，缺乏连接，组织分化较差[9]。本研究旨在分析不同Lauren分型胃癌患者的临床病理特征，探究患者行根治术后早期复发的影响因素，并建立预测模型，以期为胃癌患者的诊断及预后提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2016年1月—2019年4月于我院行根治性切除术的胃癌患者236例，其中男139例，女97例，患者年龄29～76岁，平均（58.94±16.17）岁。纳入标准：1）经病理学诊断为原发性胃癌；2）行R0胃癌根治术+D2淋巴结清扫术；3）接受辅助化疗；4）临床资料完整。排除标准：1）TNM分期为Ⅳ期；2）肿瘤发生远处转移；3）术前接受放疗、化疗等辅助治疗；4）合并其他恶性肿瘤。

1.2 Lauren分型标准 依据Lauren分型标准将胃癌患者分为肠型、弥漫型和混合型，但混合型兼具肠型和弥漫型的特征，并且混合型胃癌的生物学行为更倾向于弥漫型，因此本研究仅纳入Lauren分型为肠型和弥漫型的患者，其中肠型104例，弥漫型132例。

1.3 术后化疗方案 术后采用Xelox方案和SOX方案对患者进行辅助治疗，3周为1个疗程。

1.4 随访 采用电话查询、门诊复查、病历查询等方式对患者进行随访，随访时间5～24（13.00±6.25）个月。经胃镜或影像学检查确定复发情况，根据术后复发情况将患者分为复发组（80例）和无复发组（156例）。

2 结果

2.1 不同Lauren分型胃癌患者的临床病理特点比较 肠型胃癌多发于男性，患者组织学分级较高，术后辅助化疗周期更长，癌组织中Ki-67、HER-2高表达比例更高；而弥漫型胃癌多发于女性，患者更易出现脉管瘤栓和周围神经浸润，肿瘤直径≥50 mm比例更高，淋巴结阳性率较肠型患者显著增加，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 不同Lauren分型胃癌患者的临床病理特点

2.2 复发与无复发胃癌患者临床资料比较 两组患者肿瘤大小、Lauren分型、组织学分级、T分期、TNM分期、脉管瘤栓、周围神经浸润、淋巴结阳性率及术后辅助化疗周期比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

2.3 多因素Logistic回归分析胃癌患者行根治术后早期复发的影响因素 以胃癌患者行根治术后是否早期复发为因变量，表2中行单因素筛查P＜0.05的因素作为自变量，进行多因素Logistic回归分析。结果显示，肿瘤大小、Lauren分型、T分期、淋巴结阳性率及术后辅助化疗周期为胃癌患者行根治术后早期复发的影响因素（P＜0.05）。

表2 复发与无复发胃癌患者临床资料比较

2.4 预测模型建立 将多因素分析中的独立影响因素用于构建胃癌患者行根治术后早期复发的预测模型，结果见图1。

图1 预测胃癌患者行根治术后复发的列线图模型

2.5 模型验证

2.5.1 列线图模型区分度评价 采用Harrell concordance index分析法和受试者工作特征（ROC）曲线对模型区分度进行评价，C指数为0.745（95%CI：0.702～0.788），ROC曲线的AUC为0.726（95%CI：0.695～0.757），提示该风险预测模型的区分度尚可，见图2。

图2 列线图预测模型的ROC曲线

2.5.2 列线图模型校准度评价 A为参考曲线，B为拟合曲线，当事件发生率在35%以下和65%～100%时，模型低估风险；当时间发生率在35%～65%时，模型高估风险，而在35%、65%时，模型预测和观测值完全一致，整体而言，本模型的准确度较好，见图3。

图3 列线图模型校准图

2.5.3 列线图模型一致性评价 Calibration曲线中列线图模型预测值与实际发生观测值具有较高的一致性，见图4。

表3 胃癌患者行根治术后早期复发的影响因素分析

图4 列线图模型的Calibration曲线

3 讨论

胃癌的早期症状不明显，大多数患者在确诊时已发展为进展期胃癌[10]。根治切除术是遏制胃癌细胞扩散和侵袭最有效的方式，但进展期胃癌患者术后2年内容易复发，预后较差。研究表明[11]，胃癌分型与患者预后密切相关，因此，探究不同Lauren分型胃癌患者的临床特征，并分析胃癌患者行根治术后复发的影响因素，对临床预防胃癌患者早期复发，改善患者预后具有重要意义。

本研究中的胃癌患者以弥漫型胃癌（55.93%）多见，并在女性群体中多发，与既往研究[12-13]结果一致。肠型胃癌组织腺管结构分明，肿瘤细胞多为立方体，病理组织分化程度较高，预后较好。弥漫型胃癌组织细胞弥漫生长，无明显腺管结构，病理组织分化程度较差，肿瘤较大，患者容易出现脉管瘤栓和周围神经浸润。

患者术后复发是治疗失败的主要原因，单因素和多因素回归分析结果显示，肿瘤大小、Lauren分型、T分期、淋巴结阳性率及术后辅助化疗周期为胃癌患者行根治术后早期复发的影响因素。徐晓燕等[14]研究表明，肿瘤大小是胃癌患者行根治术后复发的影响因素，患者肿瘤增大将直接导致胃癌组织浸润程度增加，促使肿瘤细胞穿过浆膜层，从而导致患者复发。Lauren分型是胃癌患者术后早期复发的影响因素之一，与肠型胃癌患者比较，弥漫型胃癌患者术后复发率更高[15]。浸润深度（T分期）与患者预后密切相关，分期越早，其预后越好[16]。淋巴结阳性率与胃癌患者行根治术后总生存期（overall survival,OS）相关，淋巴结阳性率增加，患者复发率增加，OS降低[17]。基于影响患者术后复发的相关因素，本研究建立了列线图模型，ROC曲线、Harrell concordance index分析法、校准曲线及Calibration曲线评价，结果表明该模型区分度、准确度及有效性均较好，具有较高的预测价值

综上所述，不同Lauren分型胃癌患者临床特征存在差异，肿瘤大小、Lauren分型、T分期、淋巴结阳性率及术后辅助化疗周期为胃癌患者行根治术后早期复发的影响因素。本研究所选样本量较少并且均来自同一研究中心，可能存在选择性偏倚及混杂偏倚，建立的列线图模型尚需进行大样本研究进行验证。