血竭散联合英夫利西单抗治疗克罗恩病的临床疗效观察

徐治中，杜 骏，杨 筱，何宗琦，文 科，孙薛亮

克罗恩病（Crohn' s disease,CD）是累及全消化道的慢性、难治性、致残性、非特异性肠炎。现阶段，CD的病因病机尚未完全阐明，可能与环境因素、肠道微生物群、遗传易感性和免疫系统失调有关。此外，越来越多的研究发现，CD患者处于高凝状态，血栓栓塞风险增加[1]。高凝血酶活性可导致CD患者肠黏膜损伤和炎症反应[2]。低分子肝素已用于CD的预防性抗凝治疗，但出血风险增加[3]。中医活血祛瘀通络法在治疗CD方面展现出良好前景[4]。因此，本课题组运用出自宋代朱端章撰写的《卫生家宝产科备要》的活血通络方——血竭散治疗CD，取得较好疗效，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2017年1月—2021年5月苏州市中医医院肛肠科确诊的59例CD患者数据。依据药物治疗方法，将患者分为治疗组[英夫利西单抗（infliximab,IFX）联合血竭散，27例]和对照组（IFX单药，32例）。基线资料包括患者性别、年龄、治疗前腹痛症状及视觉模拟评分（visual analog scale,VAS）[5]、CD简化内镜评分（simple endoscopic score for CD,SES-CD）[6]、CD疾病活动指数（Crohn' s disease activity index,CDAI）评分[7]、粪钙卫蛋白（fecal calprotectin,FC）含量、血小板（platelet,PLT）计数、D-二聚体（D-dimer,D-D）和纤维蛋白原（fibrinogen,FIB）浓度。本研究通过南京中医药大学附属苏州市中医医院伦理委员会审查。

1.2 纳入标准 1）根据症状、体征和辅助检查确诊的CD患者；2）患者年龄16～60岁；3）CDAI≥150分。

1.3 排除标准 1）接受美沙拉嗪、硫唑嘌呤、阿达木单抗、乌司奴单抗、维得利珠单抗或其他中药治疗患者；2）合并急性期肛瘘、肛周脓肿、强直性脊柱炎、肠结核等炎症性疾病；3）合并肠管狭窄、乙型肝炎、精神疾病，以及严重的心血管、血液和免疫系统疾病；4）IFX治疗＜3次；5）随访时间＜3个月或失访患者。

1.4 治疗方法 治疗组在第0、2、6周时以5 mg/kg剂量静脉注射IFX诱导缓解，随后每隔8周给予相同剂量维持治疗，并联用血竭散[血竭6 g，没药6 g]治疗。血竭（产地云南，批号：200406003）和没药（产地广西，批号：200601003）均购于苏州市天灵中药饮片有限公司，由苏州市中医医院药剂科制备成散剂。服用时加入100 mL热水，药物烊化后温服，每天1次。对照组采用IFX单药治疗，方案同治疗组。两组患者在第14周时检测外周血中IFX谷浓度和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α,TNF-α）浓度，IFX谷浓度偏低者则通过增加药物剂量或缩短治疗间隔来优化治疗方案。

1.5 血清IFX谷浓度和TNF-α浓度检测 第4次IFX输注前（即第14周），用乙二胺四乙酸（ethylenediamine tetraacetic acid,EDTA）抗凝管采集CD患者肘静脉血3 mL，4 000 r/min离心15 min，收集上清液。运用酶联免疫吸附法（enzymelinked immunosorbent assay,ELISA）检测IFX谷浓度和TNF-α浓度（苏州和锐生物科技有限公司提供检测服务）。用酶标仪检测450 nm波长处光密度值，计算相应浓度。

1.6 观察指标

1.6.1 疾病缓解情况 参考标准[8]：1）临床缓解：CDAI＜150分；或与基线相比，CDAI评分降低幅度超过70分；2）内镜缓解：SES-CD≤3分。

1.6.2 疗效指标 观察治疗第14周时患者腹痛症状及VAS评分、SES-CD评分、内镜缓解率、CDAI评分、临床缓解率、IFX谷浓度、TNF-α浓度、FC含量、PLT计数、D-D和FIB浓度。

2 结果

2.1 两组患者基线资料比较 两组患者性别、年龄、治疗前腹痛症状及VAS评分、SES-CD评分、CDAI评分、FC含量、PLT计数、D-D和FIB浓度差异无统计学意义（P＞0.05，表1），表明两组患者基线资料具有可比性。

表1 两组患者基线资料比较

2.2 两组患者腹痛症状比较 治疗后，治疗组腹痛缓解率（82.4%）显著高于对照组（45.0%），腹痛评分显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，表 2）。

表2 治疗后两组患者腹痛症状比较

2.3 两组疾病缓解情况比较 治疗后，治疗组和对照组临床缓解率、CDAI评分差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗组内镜缓解率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗组SES-CD评分和FC含量均显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 治疗后两组疾病缓解情况比较

2.4 两组IFX谷浓度和TNF-α浓度比较 治疗后，治疗组IFX谷浓度显著高于对照组，TNF-α浓度则显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，表 4）。

表4 治疗后两组IFX谷浓度和TNF-α浓度比较

2.5 两组凝血指标比较 治疗后，治疗组PLT计数、D-D和FIB浓度显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，表5）。

表5 治疗后两组凝血指标比较

3 讨论

CD是炎症性肠病（Inflammatory bowel disease,IBD）的主要亚型之一，其自然病程以疾病缓解和复发交替为特征。CD透壁性炎症可并发肠瘘、肠梗阻、复杂性肛瘘等致残性并发症，其治疗仍是临床棘手问题。尽管生物制剂的出现（如IFX、阿达木单抗和乌司奴单抗）使CD的治疗发生了重大变革，但仍无法治愈CD或改变疾病进程。现阶段，半数IBD患者接受草药、针灸等补充疗法，且比例持续增加[9]。

3.1 血竭散治疗CD的中医理论依据 中医虽无CD相应病名记载，但对类似症状具有丰富论述，可归属“腹痛”“便血”“肠澼”“泄泻”范畴。国医大师徐景藩认为，IBD的基本病机是肠道湿热，气血凝滞[10]。病初以大肠湿热为主证，湿热壅滞肠道，气血相搏，肠络受损，便下脓血。病久脾失健运，气滞湿郁化热，热伤血络，血溢脉外成瘀，血瘀壅滞肠中，血败肉腐为疡。正如吴门医派“络病理论”所述：“久病入络”“初为气结在经，久则血伤入络”[11]。现代研究发现，肠黏膜微血栓是CD的潜在诱发因素。活血祛瘀通络法能有效诱导CD缓解[4]。

3.2 血竭散能显著缓解CD患者腹痛 活血祛瘀通络法治疗IBD既须活血通络，又须化瘀止血，追求活血不伤血、止血不留瘀的治疗目标[12]。血竭具有活血化瘀、定痛止血、敛疮生肌等功效，被誉为“活血之圣药”，能很好地实现上述治疗目标。中华中医药学会脾胃病分会推荐血竭治疗IBD[13]。课题组前期运用血竭单药成方的中成药——龙血竭联合IFX治疗CD，结果表明龙血竭能促进CD患者肠黏膜愈合[14]。然而，临床实践中发现，血竭单药治疗CD时患者腹痛症状无显著缓解。中医学认为“不通则痛”，瘀血阻络，气血运行不畅，是CD腹痛的主要病机。血竭专于血分，单用血竭虽活血化瘀之力强，但不能行血，瘀血不得散。《本经逢原》记载：“血竭，助阳药中同乳香、没药用之者，取以调和血气，而无留滞壅毒之患”。没药入气分，理气行血，与血竭配伍，增强活血散瘀之力。本研究结果显示，由血竭、没药组成的血竭散联合IFX治疗CD，能显著缓解患者腹痛症状，降低疼痛评分。

3.3 血竭散能改善CD患者高凝状态 CD患者外周血中PLT计数、D-D和FIB浓度显著增加，并且与疾病活动度呈正相关[15-16]。凝血功能异常激活提示CD患者预后较差[17]。因此，抑制凝血系统活化是实现CD达标治疗的关键之一。本研究发现，IFX作为CD的一线治疗用药能显著减少PLT数量，降低D-D和FIB浓度，与Wang等[18]研究结果一致。血竭具有降低血液黏稠度，抑制血小板体积，防止血栓形成，化解血液高凝状态，恢复正常血液流动的作用[19]。因此，血竭散与IFX联用能更好地减少PLT数量，降低D-D和FIB浓度，改善CD患者高凝状态。

3.4 血竭散能提高IFX谷浓度，促进肠黏膜愈合高IFX谷浓度能提高CD患者肠黏膜愈合率[20]。美国胃肠病学会指南推荐，IFX治疗CD的谷浓度应大于5 μg/mL，但在临床实践中，达到这一目标的患者占比较少[21-22]。增加IFX剂量或缩短治疗间期是提高IFX谷浓度的主要方法，但会增加诱发严重感染和恶性肿瘤的风险。赵敏等[23]研究发现，血竭能抑制IBD患者外周血中白细胞介素(IL)-8、IL-10和TNF-α表达。本研究结果同样显示，血竭散能降低CD患者外周血中TNF-α浓度，减少IFX耗损，从而提高IFX谷浓度；同时减少SES-CD评分和FC含量，促进肠黏膜溃疡愈合，使更多患者获得缓解。该研究结果表明，中医药在提高IFX谷浓度，减少药物用量，节约医疗成本方面具有重要作用。

综上所述，血竭散联合IFX能更好地改善CD患者高凝状态，减轻腹痛，提高IFX谷浓度，促进肠黏膜愈合。