血清肝素结合蛋白、炎性蛋白、前肾上腺髓质素对中心静脉导管相关性感染预后的预测价值

朱茜，陈刚，陈琴，赵曦，陈桂菊

作者单位：资阳市第一人民医院重症医学科，四川 资阳 641300

院内获得性感染，尤其是中心静脉导管相关性感染（central venous catheter-related infection，Cvc-Ri）是造成重症医学科（ICU）病人预后不良的高危因素之一［1］。目前Cvc-Ri主要根据细菌病原学诊断确诊，但细菌病原学诊断具有时间依赖性，诊断延误会致抗菌药物治疗滞后，可能引起病情加重，甚至继发多器官功能衰竭［2］。因此，寻找一种可避免拔管，同时具备便捷、省时、敏感的超早期Cvc-Ri 诊断手段是目前研究重点。超敏C-反应蛋白（hs-CRP）是机体组织损伤或遭受微生物入侵时肝细胞合成的急性相蛋白，在炎症开始数小时内即可检测到异常表达［3］；肝素结合蛋白（HBP）是新一代感染生物标志物，可应用于脓毒症所诱发器官功能障碍的预测［4］；前肾上腺髓质素（pro-ADM）是交感神经支配下肾上腺所分泌细胞因子，近年pro-ADM 已应用于多种感染性疾病评价，相关研究表明，pro-ADM对血流感染、脓毒症、肺部感染等疾病诊断及预后预测具有一定价值，但鲜见Cvc-Ri 预测、诊断相关报道［5］。基于此，本研究通过探究血清HBP、hs-CRP、pro-ADM 表达对Cvc-Ri预后的预测价值，旨在为临床完善预警机制提供参考。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取资阳市第一人民医院2016 年8月至2019年5月Cvc-Ri病人112例，根据28 d预后分为生存组（70例）、死亡组（42例）。两组基础资料均衡可比，见表1。病人或其近亲属知情同意，本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。

表1 中心静脉导管相关性感染（Cvc-Ri）112例一般资料比较

1.2 纳入及排除标准纳入标准：（1）均符合Cvc-Ri诊断标准［6］；（2）病原菌诊断阳性；（3）入住ICU 前无原发性感染性疾病；（4）导管留置时间≥48 h；（5）伴不同程度发热、寒战、低血压等感染症状。

排除标准：（1）其他类型感染者；（2）置管前已存在感染者；（3）伴自身免疫性疾病者；（4）合并肝肾心功能缺陷者。

1.3 方法检测方法：均采取非抗凝真空管取肘静脉血2 mL，加温37 ℃促凝，离心9 min（半径8 cm，转速7 000 r/min），取血清保存至液氮待测（24 h 内完成检测）。测时取血清室温解冻（避免反复融冻）采用全自动生化分析仪（迈瑞医疗国际股份有限公司，型号BS-220）以酶联免疫吸附法测HBP、hs-CRP、pro-ADM 水平。试剂、试剂盒为仪器配套提供，相同资深专科医师参考试剂盒说明书规范完成。

治疗方法：结合药敏结果予以抗感染治疗，并根据不同病人基础疾病予以对症治疗。

1.4 观察指标（1）两组血清HBP、hs-CRP、pro-ADM水平。（2）两组急性生理和慢性健康（APACHEⅡ）评分、全身感染相关性器官功能衰竭评价系统（SOFA）评分。APACHEⅡ评分范围：总分71 分，17 分以上为重症。SOFA 评分：包括呼吸系统、血液系统、循环系统、神经系统、肾脏、肝脏等状态等方面，采用4级评分法，评分越高预后越差。

1.5 统计学方法使用SPSS 23.0 进行分析。观测资料中的计量数据，均通过正态性检验，以±s描述；两组间的比较为成组t检验或校正t检验（方差不齐同时），组内前后比较为配对t检验。计数资料以例数及率描述；两组间比较为χ2检验或校正χ2检验。此外，相关分析为Pearson相关检验或Spearman相关检验。预后影响因素的分析为Cox比例风险回归，采用逐步后退法进行变量的选择和剔除，设定α剔除=0.10，α入选=0.05。预测诊断评估价值分析为ROC分析。统计推断的检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 两组血清HBP、hs-CRP、pro-ADM 水平两组确诊时血清HBP、hs-CRP、pro-ADM水平差异无统计学意义（P>0.05）；确诊第5天生存组血清HBP、hs-CRP、pro-ADM水平低于死亡组（P<0.05），见表2。

表2 中心静脉导管相关性感染（Cvc-Ri）112例血清HBP、hs-CRP、pro-ADM水平比较/±s

表2 中心静脉导管相关性感染（Cvc-Ri）112例血清HBP、hs-CRP、pro-ADM水平比较/±s

注：HBP 为肝素结合蛋白，hs-CRP 为炎性蛋白，pro-ADM 为前肾上腺髓质素。

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2.2 两组APACHEⅡ、SOFA 评分两组确诊时APACHE Ⅱ、SOFA 评分差异无统计学意义（P>0.05）；确诊第5 天生存组APACHEⅡ、SOFA 评分低于死亡组（P<0.05），见表3。

表3 中心静脉导管相关性感染（Cvc-Ri）112例APACHEⅡ、SOFA评分比较/（分，±s）

表3 中心静脉导管相关性感染（Cvc-Ri）112例APACHEⅡ、SOFA评分比较/（分，±s）

注：APACHEⅡ评分为急性生理和慢性健康评分，SOFA 评分为全身感染相关性器官功能衰竭评价系统评分。

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2.3 血清HBP、hs-CRP、pro-ADM 与APACHEⅡ、SOFA 评分关联性Spearman 相关性分析，血清HBP、hs-CRP、pro-ADM 与APACHEⅡ、SOFA 评分呈正相关（P<0.001），见表4。

表4 Cvc-Ri 112例血清HBP、hs-CRP、pro-ADM与APACHEⅡ、SOFA评分关联性（r值）

2.4 不同血清水平病人生存状况根据ROC 曲线最佳截断值，将血清HBP、hs-CRP、pro-ADM 分为高危者、低危者——高危者生存率低于低危者，死亡率高于低危者（P<0.05），见表5。

表5 血清HBP、hs-CRP、pro-ADM水平不同的Cvc-Ri病人112例生存状况比较/例（%）

2.5 血清HBP、hs-CRP、pro-ADM 对预后的预测价值ROC 曲线分析显示，血清HBP、hs-CRP、pro-ADM 预测预后的AUC 值为0.716、0.797、0.805，确诊第5天pro-ADM预测预后的AUC值最大。见表6。

表6 确诊第5天的血清HBP、hs-CRP、pro-ADM对Cvc-Ri 112例预后的预测价值

2.6 随访资料的生存率分析随访28 d，以ROC 曲线最佳截断值分成低危者、高危者。分析显示，高危者、低危者血清HBP、hs-CRP、pro-ADM 生存率对比，差异有统计学意义（χ21=6.91，P1=0.009；χ22=14.17，P2<0.001；χ23=5.24，P3=0.022）。

2.7 Cox比例风险回归建立Cox比例风险回归模型，以静脉导管相关性感染病人预后为应变量，赋值1=死亡，0=生存，t=生存期。以前述单因素分析各表中确诊第5 天时P<0.10 的指标/因素为自变量。纳入了血清HBP、hs-CRP、pro-ADM 及APACHEⅡ、SOFA 评分等5 指标/因素，并参考两组总均值或中位数进行分段（分层），转化成两分类变量，以提高统计效率并使回归结果清晰。各变量赋值见表7。

回归过程采用逐步后退法，结果显示：较高的血 清HBP、hs-CRP、pro-ADM 及 确 诊5 d 时 的APACHEⅡ评分，均为静脉导管相关性感染病人预后的危险影响因素或关联影响因素（P<0.05）。参见表7。

表7 Cvc-Ri 112例预后影响因素Cox分析结果

3 讨论

相对其他类型感染，Cvc-Ri 感染病人因自身生理机能弱，加之普遍存在不同程度菌血症，更易导致不良预后［7-8］。因此，临床急需完善超早期预警机制，积极予以防控。

APACHEⅡ、SOFA评分系统是临床评估危重症病人病情、预后的常用工具，虽能为临床提供一定价值信息，但二者均存在受操作者主观因素、时间依赖性等不足［9］。血清学诊断具有操作简便、灵敏度高、可重复性强等优势，相关研究显示，Cvc-Ri病人存在血清HBP、hs-CRP、pro-ADM异常表达情况，且波动幅度与APACHEⅡ、SOFA 评分关系密切［10］。本研究经Pearson相关性分析发现，血清HBP、hs-CRP、pro-ADM与APACHEⅡ、SOFA 评分呈正相关（P<0.05），推测上述血清因子可能参与Cvc-Ri 发病发展过程。临床检测CRP 对疾病诊断虽特异性不佳，但不良刺激开始后6 h 即可检测到异常表达，其表达异常升高是各种因素所致炎症反应及组织损伤的最终结果［11］。近年采取敏感性更高的检测手段（检测低限0.1 mg/L）检测CRP，称为hs-CRP，能超早期发现不良刺激，便于积极采取对应措施。HBP 是一种中性粒细胞衍生颗粒蛋白，其具有提高血管内皮通透性、通过线粒体介导细胞凋亡、调节单核/巨噬细胞功能等特性，正常情况人血内HBP≤10µg/L，当出现感染时，部分病菌入侵血管，病菌本身或所释放毒素刺激中性粒细胞释放HBP入血［12-13］。一项国际多中心临床试验显示，超过80%病人在器官衰竭前仅表现血HBP 升高，平均10.5 h 后出现器官功能障碍［14］。本研究中随SOFA 评分升高，血清HBP 表达呈升高趋势，血清HBP高危者生存率仅46.43%。訾亚楠、许爱国［15］将HBP 预测脓毒症的最佳截断值设置为15 µg/L，其灵敏度、特异度分别为87.1%、95.10%，可为临床提供价值信息。本研究检测发现，病死病人在Cvc-Ri 确诊第5 天时血清HBP 水平高于生存病人（P<0.05），预测Cvc-Ri 病人预测的AUC 值为0.716，最佳截断值为35.63 µg/L，与上述研究存在差异，可能与疾病及选例不同有关。ADM是由血管内皮细胞生成，具调节代谢、免疫、舒张血管等多重生物学效应。pro-ADM 为ADM 前体物质，相关研究已证实，pro-ADM 可作为脓毒症、细菌感染严重程度及危险分层的生物学标志物［16-19］。本研究随访28 d 后发现，死亡组血清pro-ADM 水平高于生存组（P<0.05），与上述结论一致。王力鹏等［20］老年重症社区获得性肺炎病人确诊第3 天时，血清pro-ADM 预测预后的AUC 值为0.89，推测第3 天血清pro-ADM 高表达可能是导致病人病死的早期预警信号。本研究显示，确诊第5 天pro-ADM 预测Cvc-Ri病人预后的AUC 值最大，为0.81，提示临床需早期采取有效措施阻止病情进展。

进一步行生存率比较，高危者、低危者间血清HBP、hs-CRP、pro-ADM生存率差异有统计学意义（P<0.05），Cox 分析也提示，血清HBP、hs-CRP、pro-ADM是预后的显著影响因素。

综上可知，Cvc-Ri病人血清HBP、hs-CRP、pro-ADM表达与APACHEⅡ、SOFA 评分关系密切，死亡病人存在血清因子异常高表达情况，监测上述因子表达有利于Cvc-Ri 早期预测及治疗。本研究不足之处在于样本量少，属于单中心研究。