血管内皮生长因子对急性脑卒中患者康复及卒中后抑郁的影响

甘卓慧（广东省第一荣军医院内科，广东 广州 510260）

由于各种因素的影响，急性脑卒中的发病率在我国以每年8.0%左右的速度增长，其中脑卒中后抑郁(PSD)指脑卒中后出现以兴趣减退、情绪低落等为主要表现的疾病，脑卒中患者中患病率大约为40.0%左右［1］。PSD临床特征包括睡眠障碍、早醒、体重减轻、抑郁、焦虑、兴趣减退等，不仅延长经功能缺损恢复时间，降低生活质量，甚至可使死亡率进一步增加［2-3］。目前卒中后抑郁（PSD）的发病机制尚不清楚，从生物机制角度讲，卒中后抑郁（PSD）的发生与大脑损害后的神经生物学改变有关，当病灶累及基底节及丘脑等部位时，可对其中去甲肾上腺素能神经通路产生影响，导致降低去甲肾上腺素含量从而产生抑郁［4-5］。而分子生物学和流行病学研究显示急性脑卒中与多种遗传基因相关，多种因子参与脑卒中损伤的保护过程中。血管内皮生长因子(VEGF)是高度特异性的一种促血管内皮细胞生长因子，发生脑卒中后VEGF/VEGF受体(VEGFR)系统被激活，通过诱导内皮细胞增殖，促使半暗带VEGF 表达上调，使神经元凋亡或坏死数量减少，增加受累脑组织的灌注和供氧，减轻脑损伤［6］。同时现代研究表明血管形成的不同时期VEGF都可参与，包括血管生成、神经发生等，这使得从VEGF 及其受体水平干预卒中后抑郁（PSD）成为可能［7-8］。本研究通过探讨了VEGF对对急性脑卒中患者康复及卒中后抑郁（PSD）的影响，以探讨VEGF在卒中后抑郁（PSD）发病遗传机制中的作用。报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年9月至2019年2月我院收治的112例急性脑卒中患者。纳入标准：首发急性脑卒中；经头颅CT或MRI证实，诊断标准符合1995年全国脑血管病学术会议制定的急性脑卒中诊断标准；均为右利手者；入院时间未超过1个月且病情稳定或经治疗后病情稳定；严重驱赶疾病，近两周内未服用其它抗抑郁药物者；患者知情同意本研究且得到医院伦理委员会的批准。爱出标准：严重躯体疾病、血液系统疾病、妊娠或哺乳期女性；严重智能障碍或重度失语等原因无法通过语言进行交流；既往有抑郁病史及器质性精神疾病史；平时有使用可致抑郁药物或滥用药物者。

1.2 方法 所有患者都进行抑郁症状评定，HAMD-17 总分≥17 分者归入观察组，＜17 分者归入对照组。比较两组神经功能缺损、认知功能、日常生活能力评定，对血清VEGF 进行相关性分析。(1)抑郁症状评定：采用汉密尔顿抑郁量表17 项版本(HAMD-17)进行评定，HAMD-17总分M17分者归入观察组，＜17分者归入对照组，同时计算HAMD-17 的四个维度分，包括迟缓、睡眠障碍、焦虑/躯体化、体重等。(2)神经功能缺损评定：评定采用美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)进行评定，分数越高，神经功能越差。(3)认知功能评定：采用简易智能筛查量表(MMSE)进行评分，总分范围0～30 分，分数越高，认知功能越好。(4)日常生活能力评定：采用Barthel 指数进行评分，96～100分为正常，71～95分为轻度功能缺陷，46～70 分为中度功能缺陷，2l～45 分为严重功能缺陷，0～20分为极严重功能缺陷。（5）VEGF检测 采集所有患者的空腹外周静脉血2 ml，枸椽酸钠(EDTA)抗凝，室温下放置1 h后，4℃，10 min(2 000 r/min)，保留上清在-20℃，采用酶联免疫吸附测定法(ELISA)测定血清VEGF 含量，使用VEGF ELISA(美国Promega 公司)，按试剂盒中说明书的要求操作，在型酶标仪(Thermo-ELECTRON公司)上进行检测。

1.3 统计学处理 数据采用SPSS 14.0统计学软件进行处理。计量资料采用（±s）表示，行t检验；计数资料采用例（百分率）表示，行χ2检验；多个变量间两两相关分析用Spearman法分析。P＜0.05示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 PSD 发病情况 在112 例患者中，共发现抑郁患者45 例，发生率为40.2%，观察组的HAMD-17 总分为（20.42±3.14）分，其中焦虑/躯体化（8.34±2.14）分、体重（6.14±0.89）分、睡眠障碍（2.45±1.11）分、迟缓（4.28±1.62）分。

2.2 一般资料比较 经统计，观察组的性别、年龄、发病位置、体重指数、受教育年限与对照组比较，无显著差异(P＞0.05)。见表1。

表1 两组一般资料比较（±s）

表1 两组一般资料比较（±s）

观察组对照组χ2/t P 45 67 25/20 38/29 0.078＞0.05 55.22±2.94 55.27±3.24 0.045＞0.05 23/22 34/33 0.024＞0.05 22.14±3.19 22.10±3.89 0.113＞0.05 10.49±3.29 10.55±3.01 0.176＞0.05

2.2 两组相关量表评分比较 观察组NIHSS、Barthel 指 数 与MMSE 评 分 分 别 为（7.06±3.22）分、（50.38±14.29）分和（23.28±3.10）分，而对照组分别为（3.54±2.45）分、（77.20±18.30）分和（26.40±3.99）分，两组比较，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2 两组相关量表评分比较（±s，分)

表2 两组相关量表评分比较（±s，分)

观察组对照组t P 45 67 7.06±3.22 3.54±2.45 5.393＜0.05 50.38±14.29 77.20±18.30 6.822＜0.05 23.28±3.10 26.40±3.99 3.091＜0.05

2.3 两组血清VEGF 含量比较 观察组血清VEGF值 为（687.85±179.07）pg/ml，对 照 组 为（301.07±112.89）pg/ml，观察组显著高于对照组（t=4.208，P＜0.05）。

2.4 不同变量间两两相关性分析 在观察组中，Spearman 法相关性分析显示血VEGF 与HAMD-17总分呈正相关(r=0.381，P＜0.05)；HAMD-17 总分与NIHSS、Barthel 指数、MMSE 评分均存在较显著的相关 性(r=0.432, -0.451，-0.389，P＜0.05)；NIHSS 与Barthel 指数、MMSE 评分存在明显负相关性(r=-0.892，-0.582,P＜0.05)；Barthel指数与MMSE评分有显著的负相关(r=-0.614，P＜0.05)。见表3。

表3 不同变量间两两相关性分析

2.4 血VEGF 与HAMD-17 各维度的相关性 在观察组中，Spearman法相关性分析显示，血VEGF 与焦虑/躯体化、睡眠障碍评分有明显正相关性(r=0.673,0.523,P＜0.05)，与体重、迟缓评分无明显相关性(r=0.109,0.098,P＜0.05)。

3 讨论

因为现代人生活工作压力增加与社会发展迅速，我国急性脑卒中发病率明显上升［9］。卒中后抑郁是急性脑卒中常见的并发症，在临床上主要表现为精神运动性迟缓、无愉快感、兴趣丧失、体重下降、失眠、早醒等［12］。为一种正常或异常的负性情绪反应，是阻碍急性脑卒中患者神经功能及日常生活能力恢复的重要因素。相关研究表明卒中后抑郁（PSD）的发生率为50.0%左右，卒中后1～6月内为卒中后抑郁（PSD）发病高峰，3 年后卒中后抑郁（PSD）发病率开始下降。本研究显示112 例患者中，共发现抑郁患者45 例，发生率为40.2%，发病率相对比较低，主要在于所有研究对象均为首发脑卒中患者；入组标准较严，且排除了卒中前有精神疾病者。

早期诊断并给予卒中后抑郁（PSD）患者适当的抗抑郁治疗，可有效提高患者的预后生存质量。近几年学者以脑卒中患者为研究对象，通过影像学深入研究了脑代谢，从研究结果可知患者脑内去甲肾上腺素有所降低，特别是双颞叶和左额叶局部血流低灌注与发生抑郁也存在一定关系。本研究显示观察组的NIHSS、Barthel 指数与MMSE 评分分别为（7.06±3.22）分、（50.38±14.29）分和（23.28±3.10）分，而对照组分别为（3.54±2.45）分、（77.20±18.30）分和（26.40±3.99）分，两两对比都有统计学意义(P＜0.05)。从机制上分析，卒中后患者的经济状况、家庭和社会支持、运动功能等都存在一定的改变，从而对患者产生一定影响，导致抑郁、心理平衡失调［10］。

有研究发现家族史及抑郁病史是卒中后抑郁（PSD）发生的一个重要危险因素，提示卒中后抑郁（PSD）存在遗传易感性，各种遗传因素通过相关系统的功能而引发卒中后抑郁（PSD）［11］。VEGF 是高度特异性的一种促血管内皮细胞生长因子，VEGF参与血管形成的各个时期，VEGF可参与脑侧支血管形成，既可减轻水肿也可加重水肿，保护缺血脑组织。现代研究表明VEGF 对神经元具有直接的营养作用，使突起数量和长度增加，促进体外培养神经元的存活和轴突生长［12］。本研究显示观察组的血清VEGF值为（687.85±179.07）pg/ml，对照组为（301.07±112.89）pg/ml，观察组明显高于对照组(t=4.208,P＜0.05)。不过由于VEGF 半衰期很短，全身用药后进入脑实质的剂量有限。同时当前VEGF结合对应的受体从而发挥出重要作用，现阶段动物实验基本都是从VEGF本身出发展开研究与分析，很少研究VEGF［13］。

VEGF是一种内皮细胞特异性分裂原，是当前最重要的促血管新生因子之一，VEGF可增加小血管通透性，诱导血管生成，抑制细胞凋亡，增高细胞内Ca2+浓度和增加小血管通透性。本研究显示卒中后抑郁（PSD）患者的血VEGF值与更多的神经缺损、越低的日常生活能力与更严重的认知缺陷联系在一起，表明血VEGF值与神经缺损、日常生活能力减低与认知下降的同一性趋势；同时Spearman法相关性分析显示，血VEGF与焦虑/躯体化、睡眠障碍评分有明显正相关性(r=0.673,0.523,P＜0.05))。临床观察也表明焦虑/躯体化是卒中后抑郁（PSD）的核心症状，而睡眠障碍是卒中后抑郁（PSD）最常见的生理症状，提示血VEGF较好地反映抑郁障碍的核心内容［14］。

总之，急性脑卒中患者的卒中后抑郁（PSD）比较常见，可对患者的神经缺损、日常生活能力与认知能力有明显影响，伴随有血VEGF 的过量表达，且与卒中后抑郁（PSD）的发生与发展明显相关。