C反应蛋白与地中海贫血患者输血不良反应的相关性

李燕婷 林培清 陈漫桦

地中海贫血的治疗需要一个标准化的终身输血计划[1]。通常输血前血红蛋白（hemoglobin，HB）应维持在90～105 g/L以上，持续2～5周。这样的输血方案可以保证和促进大多数患者的正常生长和生理活动，有效减少骨髓造血，将输血后的铁负荷降至最低水平[2]。面对输血间隔短、次数多的患者，输血的安全性显得尤为重要。阳江市为地中海贫血高发地区，长期输血是地中海贫血患者所要面对的问题，然而由输血带来的相关输血不良反应应该引起重视。本项目旨在探寻可靠的标志物，快速检出输血不良反应且精确评估其恶化的倾向，并给予相应针对性个体化处理，使得输血治疗更加规范，将有可能为早期发现并避免恶性输血不良的发生提供一种有益的方法和思考[3]。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2020年5月—2021年8月在阳春市中医院、阳春市公共卫生医院住院及门诊输血的200例地中海贫血患者病历资料。根据是否发生发生输血不良反应分组，发生输血不良反应纳入观察组，未发生输血不良反应纳入对照组。共有100例发生输血不良反应，纳入观察组，100例未发生输血不良反应，纳入对照组。两组患者在性别、年龄和每日输血量方面差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。详见表1。纳入标准：（1）临床资料完整，患者及家属签署知情同意书；（2）符合《内科学》[4]中地中海贫血的相关诊断标准，且符合输血治疗的适应证；（3）于阳春市中医院、阳春市公共卫生医院接受规范异体输注洗涤红细胞制品。排除标准：（1）具有输血治疗禁忌证者；（2）合并肿瘤、炎症等其他影响外周血C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）水平因素者；（3）合并心、脑、肝、肾等其他重要脏器器质性病变者；（4）无法配合完成治疗和采集者；（5）妊娠或哺乳期妇女。本研究经医院伦理委员会审批通过。将纳入患者在输血前进行交叉配血。之后根据患者体重输注异体洗涤红细胞0.1 U/kg。连续输注20 d。在20 d内观察患者输血不良反应情况，重点关注非溶血性发热、输血性铁过敏以及免疫介导输血不良反应。将发生上述输血不良反应的患者纳入观察组，将未发生输血不良反应的患者纳入对照组。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 方法

于输血前0.5 h及输血后24 h分别静脉采集2 mL EDTA抗凝全血。全自动血液细胞分析仪DH71和配套检测试剂由深圳帝迈生物科技有限公司提供，所有操作均严格按照试剂盒说明书进行操作。采用胶乳增强免疫比浊法对所有患者血液标本中的C反应蛋白浓度进行测定。样本中的待测物与试剂中包被抗体的胶乳微球特异性结合，形成抗原抗体-微球免疫复合物，反应体系中的浊度产生变化，C反应蛋白浓度与浊度变化呈正相关，通过接受到的散射光强度的变化情况计算出C反应蛋白浓度。

1.3 观察指标

比较两组患者的性别、年龄、输血量等一般资料，以及输血前后CRP水平变化情况。根据《内科学》中输血不良反应分类对观察组患者进行分层，比较非溶血性发热、输血性铁过敏以及免疫介导输血不良反应3种不同分层输血不良反应患者之间的CRP水平差异。

1.4 统计学处理

采用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析，计量资料用（）表示，两组间比较采用t检验，三组之间比较应用方差分析；计数资料采用（n，%）表示，组间比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者CRP水平比较

输血前，两组患者外周血CRP水平差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。输血后，两组患者外周血CRP水平均较输血前上升，差异有统计学意义（P＜0.05）。组间比较显示，输血后观察组患者CRP水平高于对照组患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。详见表2。

表2 两组患者CRP水平比较（mg/L，）

表2 两组患者CRP水平比较（mg/L，）

组别 输血前 输血后 t值 P值观察组（n=100） 8.42±2.41 39.83±5.06 -56.043 0.000对照组（n=100） 8.83±3.04 13.74±4.76 -9.971 0.000 t值 -1.297 37.556 - -P值 0.214 0.000 - -

2.2 观察组患者不同分层CRP水平比较

对观察组患者经分层比较，结果显示，非溶血性发热、输血性铁过敏以及免疫介导输血不良反应患者之间输血后CRP水平差异有统计学意义（P＜0.05）。进一步两两组间比较显示，免疫介导输血不良反应患者输血后CRP水平最高，输血性铁过敏患者输血后CRP水平次之，非溶血性发热患者输血后CRP水平最低，差异有统计学意义（P＜0.05），其中，非溶血性发热与输血性铁过敏患者比较，t=8.541，P=0.023;非溶血性发热与免疫介导输血不良反应患者比较，t=13.214，P=0.002；输血性铁过敏与免疫介导输血不良反应患者比较，t=9.514，P=0.016。详见表 3。

表3 观察组患者不同分层CRP水平比较（mg/L，）

表3 观察组患者不同分层CRP水平比较（mg/L，）

组别 输血前 输血后 t值 P值非溶血性发热（n=34） 8.75±2.24 36.53±2.41 -84.431 0.000输血性铁过敏（n=36） 8.34±2.84 39.94±5.53 -52.276 0.000免疫介导输血不良反应（n=30） 8.40±2.14 42.93±5.96 -53.683 0.000 F值 1.853 15.594 - -P值 0.143 0.000 - -

3 讨论

地中海贫血是由于珠蛋白肽链基因缺陷（突变、缺失等）导致一个或多个珠蛋白肽链的生物合成减少或完全抑制而引起的[5]。导致血红蛋白（hemoglobin，HB）α球蛋白肽链和β珠蛋白链平衡受到破坏而形成的一种遗传性溶血性贫血，红细胞寿命缩短是本病的重要病理特征。本病的主要治疗方法有标准化输血祛铁疗法和造血干细胞移植[6]。然而，由于适宜匹配的难度、手术成本和手术本身的风险，移植的推广受到一定程度的限制。目前我国地中海贫血移植成功率不高，输血成为地中海贫血患者的主要治疗方法[7]。

我国南方报道的地中海贫血基因缺陷率约为10%，而广东省是地中海贫血的高发地区，地中海贫血基因缺陷率高达11.07%[8]。全省各城市贫血筛查阳性率差异较大，其中珠海、梅州和阳江的阳性率较高。阳江市孕产妇贫血筛查阳性率在40%以上，其中孕产妇配偶贫血筛查阳性率全省最高，为24.93%[9]。因此，阳江市地中海贫血患者规范化安全输血治疗已成为我市社会公共卫生问题。

地中海贫血的治疗需要一个标准化的终身输血计划。通常输血前血红蛋白（HB）应维持在90～105 g/L以上，持续2～5周。这样的输血方案可以保证和促进大多数患者的正常生长和生理活动，有效减少骨髓造血，将输血后的铁负荷降至最低水平[10]。面对输血间隔短、次数多的患者，输血的安全性显得尤为重要。然而，随着输血实践的普及，输血治疗并不是绝对安全的。在取得临床效果的同时，也可能引起严重的不良反应。

输血不良反应是指输血过程中或输血后出现不能用原疾病解释的新症状或体征。一些不常见的输血不良反应，如输血相关的移植物抗宿主病和输血相关的急性肺损伤，可能会被漏诊或误诊。因此，寻找可靠的标志物，快速检测输血不良反应，准确评估其恶化趋势，并给予相应的针对性个体化治疗的意义重大。

C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）是公认的急性期蛋白，是临床常用的敏感的感染和炎症标志物[11]。本研究中，笔者发现尽管两组患者在治疗前CRP水平差异无统计学意义，但发生输血不良反应的观察组患者在输血后的CRP水平要显著高于未发生输血不良反应的对照组患者，提示CRP与输血不良反应相关，这与前人的研究结果基本相符[12]。有学者[13]研究表明，在输血相关非溶血性输血反应中，CRP的产生与输血相关急性肺损伤（transfusion-related acute lung injury，TRALI）的发生呈正相关。他的研究支持CRP作为TRALI首次发作的新因素参与，因为它在炎症期间显著增加[13]。另一方面，CRP参与补体激活，特别是通过与C1q的相互作用。C反应蛋白的作用方式可以看作是同时发生两次打击。这也是观察组患者输血后CRP升高的重要原因。还有学者研究发现，在严重延迟溶血性输血反应中，监测到多种炎症介质明显增加，包括Il-l受体拮抗剂、肿瘤坏死因子、IL-6、IL-8、IL-10、新甲乙素、弹性蛋白酶、CRP、纤维蛋白原等[14]。另有研究表明，异体输血患者CRP水平与输血并发症的发生率呈正相关[15]。CRP还可以是老年输血患者输血热及过敏反应的独立危险因素[16-18]。但本研究受限于样本量较小，无法对独立危险因素进行分析，仅能够对观察组患者进行分层分析，结果也显示非溶血性发热、输血性铁过敏以及免疫介导输血不良反应患者之间输血后CRP水平差异有统计学意义。但具体的机制有待于进一步的研究发现。

综上所述，CRP的水平与地中海贫血患者输血不良反应的发生密切相关。输血后CRP升高患者发生输血相关不良反应的风险较大。进一步的分层分析发现，非溶血性发热、输血性铁过敏以及免疫介导输血不良反应等不同输血不良反应患者体内的外周血CRP水平之间也有差异，提示CRP具备在输血后早期辅助诊断不良反应的价值。