丙泊酚与七氟醚对骨科老年患者早期术后认知障碍的影响

郑日月 黄鸿明 徐鹤飞 曾照强 李善亮 代景伟

1955年首次描述了术后认知障碍（postoperative cognitive disorder，POCD）及其与全麻暴露下手术的潜在联系。从那时起，大量的研究已经发表，主要集中在认知效应，包括精神错乱、术后认知功能障碍、痴呆的发展以及在先前存在的痴呆的认知功能下降。在接受手术治疗的老年医保患者中，诊断为术后神经认知障碍与手术后1年的医疗保健费用增加有关。麻醉和手术本身是否会引起大脑结构的改变从而导致认知能力的下降，或是诱发先前存在的认知障碍，这个问题仍然没有解决。麻醉对先前存在认知障碍的个体的特殊影响也引起了人们的关注。POCD是认知功能的衰退，主要表现在认知的执行功能和记忆方面。现有报道显示，老年非心脏手术患者术后认知障碍发病率高达44.10%[1]。因此，更好地理解认知障碍、麻醉和手术之间的关系是至关重要的。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究选取2018年4月—2020年12月医院治疗的老年骨科手术患者140例作为研究对象。该研究经医院伦理学委员会批准，患者知情同意并签署知情同意书。纳入标准：（1）ASAⅠ～Ⅱ级；（2）骨干部骨折手术、腰椎手术、膝髋关节手术等；（3）术前简易智能精神状态量表（mini-mental state examination，MMSE）≥23分；（4）肝肾功能正常。排除标准：（1）患有严重的循环、呼吸及中枢神经系统疾病；（2）酸碱失衡、贫血、电解质紊乱及低蛋白血症等。（3）长期使用激素及精神类药物者。所有患者按照随机数表法等分为丙泊酚组和七氟醚组各70例。两组性别、年龄、体质量比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。

表1 两组一般资料对比

1.2 方法

所有患者均行全身麻醉，于外周静脉建立通道，缓慢泵注右美托咪啶（厂家：扬子江药业集团有限公司；批准文号：国药准字 H420183219；规格：2 mL：0.2 mg）0.4～0.8μg/kg。芬太尼（厂家：宜昌人福有限责任公司；批准文号：国药准字H20054171；规格：2 mL：100μg）3～5μg/kg、顺式阿曲库铵（厂家：江苏恒瑞医药股份有限公司；批准文号：国药准字H20060869；规格：10 mg）0.15～0.30 mg/kg静脉注射全麻诱导。七氟醚组用1%～6%的七氟醚（厂家：上海恒瑞医药有限公司；批准文号：国药准字 H20070172；规格：120 mL）吸入慢诱导，丙泊酚组用靶控输注泵对患者输注3～3.5μg/mL丙泊酚（厂家：四川省国瑞药业有限公司；批准文号：国药准字 H20143252；规格：200 mg）诱导。后行气管插管术，设定VT为5～8 mL/kg；设定呼吸频率为12 bpm，PETCO2为35～45 mmHg。两组持续靶控泵注瑞芬太尼（厂家：宜昌人福药业有限责任公司；批准文号：国药准字 H20030197；规格：1 mg）2～4 ng/mL间断静注顺阿曲库铵，七氟醚组给予1%～3%七氟醚维持麻醉。丙泊酚组靶控输注丙泊酚2.5～3.5 μg/mL维持麻醉，监测两组患者的心电图、血压、血氧饱和度、呼末二氧化碳浓度，在缝皮肤时停止维持麻醉。

1.3 观察指标

（1）采用MMSE在术前24 h以及术后的3 h、6 h和24 h分别评价两组患者的认知功能，术后MMSE评分比术前降低2分，诊断为POCD。

（2）记录两组患者呼吸恢复、清醒、定向力恢复用时等各项术后苏醒指标。

（3）采取酶联免疫法测定两组手术前/后的S-100β蛋白水平，S-100β可用来评估患者认知功能[2]，并作比较。

1.4 统计学处理

数据以统计学软件SPSS 20.0分析，计量资料表示为（），采用t检验；计数资料表示为（n，%），采用χ2检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后 MMSE 评分比较

术前24 h的MMSE评分丙泊酚组和七氟醚组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。术后3 h、6 h以及24 h的MMSE评分丙泊酚组均明显高于七氟醚组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组治疗前后MMSE评分的对比（分，）

表2 两组治疗前后MMSE评分的对比（分，）

组别 术前24 h 术后3 h 术后6 h 术后24 h丙泊酚组（n=70） 29.4±0.7 28.5±0.6 29.6±0.7 29.8±0.7七氟醚组（n=70） 29.5±0.8 27.2±0.5 27.5±1.1 28.2±0.7 t值 0.687 14.121 10.907 11.725 P值 0.491 0.000 0.000 0.000

2.2 两组手术后苏醒指标比较

丙泊酚组术后各项苏醒指标较七氟醚组均有显著程度改善，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者手术后苏醒指标比较（min，）

表3 两组患者手术后苏醒指标比较（min，）

组别 呼吸恢复用时 清醒时间 定向力恢复用时丙泊酚组（n=70） 12.2±2.2 13.3±2.6 15.3±3.2七氟醚组（n=70） 14.6±3.5 15.4±4.5 17.7±4.6 t值 4.857 3.381 3.583 P值 0.000 0.001 0.000

2.3 两组S-100β蛋白水平比较

丙泊酚组麻醉诱导前的 S-100β蛋白水平和七氟醚组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。丙泊酚组术后1天的S-100β蛋白水平明显低于七氟醚组（0.073±0.025）μg/L，组间差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组S-100β蛋白水平比较（μg/L，）

表4 两组S-100β蛋白水平比较（μg/L，）

组别 麻醉诱导前 术后24 h丙泊酚组（n=70） 0.046±0.024 0.052±0.027七氟醚组（n=70） 0.047±0.023 0.073±0.025 t值 0.252 4.775 P值 0.801 0.000

3 讨论

POCD通常被定义为一种可测量的认知障碍，通过对一个人的神经心理测试来衡量，这可能会影响到记忆、注意力和精神运动功能。术后急性疼痛可能通过加重CNS炎症反应、损害谷氨酸能突触传递、激活LC-NE系统、加重应激反应等机制诱发PND，损害认知功能[3]。围手术期的应激反应是导致POCD发生的关键因素之一。在老年人膝关节置换术中椎管内麻醉方法和全身麻醉方法对轻度认知功能障碍老年人发生POCD上无明显差异[4]。另一方面，精神疾病的发生与下丘脑、垂体、肾上腺轴和免疫系统的功能密切相关。更重要的是，手术创伤导致中枢神经系统炎症反应，炎症细胞因子介导导致与海马功能改变相关的POCD。在正常情况下，中枢神经系统的炎症反应是中枢神经系统抵御外界损伤因素的重要防御机制。然而，中枢神经系统的衰老过程和退行性疾病使脑胶质细胞处于高度敏感的状态。当它们再次受到外周炎症反应或损伤因子的刺激时，CNS将产生广泛的炎症反应。2018年，制定了用于进一步定义POCD命名的建议。老年骨科手术患者术前认知功能障碍发生率较高，右美托咪啶对老年患者术后认知功能的保护作用机制尚不清楚。Dex具有抗炎作用，能有效降低人和大鼠的POCD。DEX能够通过提高脑组织中Ach水平减少Aβ沉积与Tau蛋白磷酸化水平显著改善POCD大鼠受损的记忆能力[5]。有研究显示，右美托咪定可能通过抑制Aβ和促炎性细胞因子的分泌，降低炎症反应，减少脊柱手术和解腹腔镜下胆囊切除的老年患者POCD发生率且呈剂量相关[6-7]。2018年公布的围手术期脑健康实践指南得出的结论是，根据现有数据，没有足够的证据建议使用区域麻醉而不是全麻。右美托咪啶在围手术期降低POCD风险的作用。确切的机制仍在研究中，但可能与其他镇静剂和麻醉药的需求减少、类阿片减少、系统应激反应的调节、促进自然睡眠模式以及潜在的直接神经保护作用有关。DEX可有效抑制患者全身炎症反应，降低应激反应，保护患者的认知功能，防止POCD的发生[8]。术中用右美托咪定镇静可改善接受全膝关节置换术的老年患者术后的神经认知功能，这种作用与右美托咪定对周围炎症的调节无关。七氟醚对抑制中枢神经系统，降低疼痛传导，对老年患者认知功能影响时间较长。这种强力吸入麻醉剂广泛应用于临床，尤其是儿童。然而，其麻醉机制尚不清楚。据报道，七氟醚主要通过抑制NMDA受体。然而，在诱导过程中七氟醚可观察到癫痫的脑电图征象。七氟醚麻醉显著增加POCD的发病率，特别是在老年人中。王学磊等[9]指出七氟醚吸入麻醉可能通过增加组织乙酰胆碱酯酶（Ach E）活性和Aβ1-42沉积且AchE活性和Aβ1-42表达与七氟醚吸入量有关。七氟醚麻醉的老年患者POCD发生率较高，右美托咪定可通过降低血浆TNF-α、IL-6浓度缓解老年患者POCD。丙泊酚是一种高脂溶性麻醉药物与维生素E结构相似，其能抑制海马细胞突触表达并促进 γ-氨基丁酸受体功能增强，降低患者术后POCD发生率。与七氟醚全麻相比，丙泊酚全麻可能会降低老年癌症术后神经认知恢复延迟的发生率。从本研究结果上看，两组患者术后均出现POCD，但在术后认知功能评分3 h、6 h、24 h七氟醚组下降更为明显，这表明丙泊酚对老年患者术后认知功能障碍的影响更小。本研究对两组患者术后苏醒指标进行了记录，其结果与上述研究相似，说明丙泊酚有助于患者术后康复。以丙泊酚为基础的全凭静脉麻醉可以减少术后认知障碍的发生率和较低的S-100β蛋白水平。

S-100β蛋白水平与患者的神经功能之间具有密切联系，是临床常用判定指标之一，其水平值可直接反映脑损伤程度。一项研究表明，S-100β预测围术期不良并发症发生率为80.27%和100%，ICAM-1和S-100β在七氟醚联合硬膜外麻醉行肺癌根治术可有效预测围术期术后认知障碍发生率和预后[10]。研究显示，七氟醚和右美托咪定预处理均可降低老年食管癌手术患者POCD的发生率[11]。神经系统受损后破坏了细胞膜的完整性和通透性S-100β蛋白便可进入血液及脑脊液，由于血清S-100β蛋白含量与机体神经行为密切相关，故可作为评估中枢神经系统损伤的特异性标志[12]。手术与脑脊液和血液中炎症生物标志物的显著增加有关，无论是患有还是没有长期认知能力下降的患者，脑脊液中的星形胶质生物标志物S-100β和胶质纤维酸性蛋白以及血脑屏障通透性（脑脊液/血清白蛋白比值）均出现了早期短暂性的升高。文章术后24 h两组 S-100β蛋白水平比较差异有统计学意义（P＜0.05），对术后认知障碍的预防具有一定的指导意义。

总之，老年骨科手术患者用丙泊酚麻醉，认知功能障碍发生风险低，血清S100-β蛋白水平稳定性高。本研究有一定的局限性。首先，本研究使用的围手术期认知功能评定量表MMSE存在一定的局限性，在筛选轻度认知功能方面效果不佳。其次，国际学术界对PND的评价通常采用神经心理测试相结合的方法，但方法复杂，患者协调性差。因此，在大样本临床研究中使用的认知评估工具还需要进一步的研究。最后，需要多中心的临床大数据和观察性研究来确定当前的危险因素是否具有很高的预测价值。