贝伐珠单抗联合奥沙利铂与卡培他滨治疗晚期结直肠癌的研究

谢小娥

结直肠癌包括[1]：结肠癌与直肠癌两种，临床以腺癌为主，且直肠癌发病率略高于结肠癌。2018年全球范围结直肠癌新发病例超过180万，死亡病例为88万，其发病多与年龄、性别及地区有关。既往研究表明[2]：结直肠癌患者临床症状多与疾病的发展阶段、病变所在位置有关，但是患者由于症状缺乏典型性，导致临床诊疗难度较大。奥沙利铂加卡培他滨是晚期结直肠癌患者常用治疗方法，借助化疗能延缓病情发展，利于患者恢复，有助于延长患者寿命，但是随着奥沙利铂加卡培他滨化疗剂量及时间的延长，患者耐药性发生率较高，不仅影响患者效果，亦可影响患者预后[3]。贝伐珠单抗是新型的靶向药物，可抑制内皮细胞有丝分裂，阻碍肿瘤的生长[4]。但是，临床上贝伐珠单抗联合化疗对患者预后的影响研究较少。因此，本研究以晚期结直肠癌患者为对象，探讨贝伐珠单抗联合奥沙利铂加卡培他滨在晚期结直肠癌患者中的临床效果，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2019年1月—2021年7月晚期结直肠癌患者80例作为对象，随机数字表法分为两组。化疗组40例，男23例，女17例，年龄35～73岁，平均（58.95±7.49）岁；体质量指数（body mass index，BMI）18 ～ 29 kg/m2，平均（23.53±4.59）kg/m2；病理类型：高-中分化腺癌14例，低分化腺癌20例，黏液腺癌6例；肿瘤转移部位：肝脏16例，肺部15例，骨5例，盆腔4例；联合组40例，男25例，女15例，年龄37～72岁，平均（58.78±7.44）岁；BMI 19～30 kg/m2，平均（23.89±4.64）kg/m2；病理类型：高-中分化腺癌10例，低分化腺癌22例，黏液腺癌8例；肿瘤转移部位：肝脏13例，肺部16例，骨6例，盆腔5例。本研究均获得医院伦理委员会批准，患者及家属均签署同意书，两组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 纳入、排除标准

纳入标准：（1）符合晚期结直肠癌诊断标准[5]，经病理组织检查确诊；（2）均无贝伐珠单抗联合奥沙利铂加卡培他滨药物禁忌证及过敏史，且患者均可耐受；（3）预计生存期＞3个月，病情基本稳定。排除标准：（1）凝血功能异常或其他原发性肿瘤者；（2）难以耐受化疗或难以配合治疗者；（3）全身难以控制的感染性疾病、血液系统疾病者。

1.3 方法

化疗组：采用给予化疗治疗。所有患者治疗前均给予常规止吐对症治疗干预；加强患者对症支持干预，强调营养支持及护理；第1天根据体表面积计算取奥沙利铂（深圳海王药业有限公司，国药准字H20031048，规格：20 mL：40 mg）130 mg/m2加入250 mL 5%葡萄糖溶液中输注2 h；第1～14天每次取卡培他滨（上海罗氏制药有限公司，国药准字：20073024，规格：0.5 g）1 000 mg/m2，口服，每天2次，3周为1疗程，连续治疗3个月。联合组：联合贝伐珠单抗治疗。每次取贝伐珠单抗 [Roche Pharma（Switzerland）Ltd.（瑞士），国药准字：S20120069，规格：100 mg（4 mL）/瓶 ]7.5 mg/（kg·d），静滴，3个月治疗后评估患者效果。

1.4 观察指标

（1）近期疗效。两组治疗3个月后分别从完全缓解（complete response，CR，病灶完全消失，肿瘤标志物正常）、部分缓解（partial response，PR，病灶缩小或瘤体体积消失＞30.0%）、稳定（stable disease，SD，病情变化不明显或病灶直径下降，但是达不到PD标准）和进展（progression disease，PD，肿瘤标志物增加，病灶直径增加＞20.0%或出现新发病灶）评估患者效果[6]；客观缓解率（objective response rate，ORR）=CR率+PR率；（2）肿瘤标志物、生活质量。两组治疗前、治疗3个月后采用酶联免疫吸附试验测定患者癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）和糖链抗原199（carbohydrate antigen 199，CA199）水平，上述所有操作严格遵循仪器与试剂盒说明书完成[7]；参考美国东部肿瘤合作组（eastern cooperative group，ECOG）评估患者生活质量，量表得分5分，分值越低，生活质量越佳[8]。两组治疗3个月后患者肿瘤标志物降低，生活质量得到提高；（3）不良反应。记录两组用药期间恶心呕吐、骨髓抑制、食欲减退、手足综合征、胃肠穿孔、神经毒性发生率。

1.5 统计学处理

采用SPSS 24.0软件处理，计数资料行χ2检验，采用（n，%）表示，计量资料行t检验，采用（）表示，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组客观缓解率比较

联合组治疗3个月后客观缓解率为55.00%高于化疗组30.00%，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组客观缓解率比较 [例（%）]

2.2 两组肿瘤标志物和生活质量比较

两组治疗前肿瘤标志物和生活质量差异无统计学意义（P＞0.05）；两组治疗3个月后患者肿瘤标志物降低，生活质量得到提高；CEA、AFP和CA199水平低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；联合组治疗3个月后CEA、AFP和CA199水平低于化疗组，差异有统计学意义（P＜0.05）；ECOG评分低于化疗组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组肿瘤标志物和生活质量比较（）

表2 两组肿瘤标志物和生活质量比较（）

组别 CEA（ng/mL） AFP（ng/mL） CA199（U/mL） ECOG（分）联合组（n=40） 治疗前 65.61±7.84 23.69±4.52 394.38±5.67 1.49±0.33治疗 3 个月后 10.23±3.61 12.13±2.41 123.23±3.28 0.73±0.14 t值 5.467 9.435 7.461 5.339 P值 0.000 0.000 0.000 0.000化疗组（n=40） 治疗前 66.32±7.86 24.11±4.54 394.41±5.69 1.51±0.35治疗 3 个月后 19.68±4.69 19.68±3.48 243.69±4.31 1.20±0.23 t值 6.756 8.341 7.334 7.457 P值 0.000 0.000 0.000 0.000 t治疗 3个月后观察组vs. 对照组值 7.391 6.436 9.035 7.883 P治疗3个月后观察组vs. 对照组值 0.000 0.000 0.000 0.000

2.3 两组安全性比较

两组用药期间恶心呕吐、骨髓抑制、食欲减退、手足综合征、胃肠穿孔、神经毒性发生率差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 两组安全性比较 [例（%）]

3 讨论

结直肠癌是临床上发生率较高的恶性肿瘤，且随着人们生活方式改变，导致疾病发生率呈上升趋势，仅次于胃癌、肺癌。多数结直肠癌发病早期症状缺乏典型性，导致临床诊疗难度较大[9]。近年来，贝伐珠单抗联合化疗开始用于晚期结直肠癌患者中，并获得良好效果[10]。本研究中，联合组治疗3个月后客观缓解率为55.00%高于化疗组30.00%，差异有统计学意义（P＜0.05），从本研究结果看出，贝伐珠单抗配合化疗能获得较高的有效率，利于患者恢复。奥沙利铂属于三代铂类抗肿瘤药物，药物不良反应更低，能延长患者寿命，可获得良好预后。卡培他滨是氟尿嘧啶前体药物，能在特定生物酶作用下发挥抗肿瘤作用，通过靶向性作用灭活恶性肿瘤细胞。现代药理结果表明[11]：卡培他滨与奥沙利铂联合使用，能发挥良好的抗肿瘤作用，且药物能快速被胃肠黏膜吸收，通过口服即可完成治疗，可提高患者治疗依从性。恶性肿瘤的发生、发展常伴有血管新生，积极采取措施抑制血管内皮生长因子生长，能获得良好的预后。贝伐珠单抗用于晚期结直肠癌患者中，能与内源性血管内皮生长因子竞争性结合，可抑制新生血管生长、内皮细胞增殖和肿瘤的生长[12]。本研究中，两组用药期间恶心呕吐、骨髓抑制、食欲减退、手足综合征、胃肠穿孔、神经毒性发生率差异无统计学意义（P＞0.05），从本研究结果看出，贝伐珠单抗联合奥沙利铂加卡培他滨治疗晚期结直肠癌未增加不良反应发生率，可提高患者治疗耐受性，且多数患者可从中获益。

肿瘤标志物是恶性肿瘤患者中常用的预测指标，能反映疾病的发生、发展，亦可评价患者预后[13]。CEA是一种具有人类胚胎抗原特性的酸性糖蛋白，存在于内胚层细胞分化而来的癌症细胞表面，属于是细胞膜的结构蛋白；AFP属于是一种糖蛋白，属于白蛋白家族一员，在正常人体中表达水平较低或不表达。但是，在晚期结肠癌患者中，持续的应激反应，将会引起AFP水平持续升高，其表达水平能反映患者的疾病严重程度[14]。CA199属于低聚糖肿瘤相关抗原，是一种新的肿瘤标志物，为细胞膜上的糖脂蛋白。CEA、AFP和CA199在正常人体中表达水平较低或不表达，但是对于晚期结直肠癌患者，肿瘤细胞的持续增殖及生长，将会引起CEA、AFP和CA199水平升高，其表达水平能反映患者疾病严重程度；而ECOG评分则是通过患者的体力状况反映其身体健康状况和治疗耐受能力，患者得分越低，效果越佳。临床上，将贝伐珠单抗联合奥沙利铂加卡培他滨用于晚期结直肠癌患者中，能发挥不同治疗药物优势，可降低肿瘤标志物水平，改善患者生活质量[6]。本研究中，两组治疗3个月后患者肿瘤标志物降低，生活质量得到提高；联合组治疗3个月后CEA、AFP和CA199水平低于化疗组，差异有统计学意义（P＜0.05）；ECOG评分低于化疗组，差异有统计学意义（P＜0.05），从本研究结果看出，贝伐珠单抗联合奥沙利铂加卡培他滨能降低晚期结直肠癌肿瘤标志物水平，能改善其生活质量。因此，临床上对于晚期结直肠癌患者，贝伐珠单抗联合奥沙利铂加卡培他滨治疗前应完善有关检查，评估患者身体状态，治疗期间加强患者肿瘤标志物测定，评估患者治疗预后；善于根据测定结果调整治疗方案，以巩固临床治疗效果，促进患者恢复。

综上所述，晚期结直肠癌患者采用贝伐珠单抗联合奥沙利铂加卡培他滨治疗能获得较高的近期客观缓解率，能降低肿瘤标志物，提升患者生活质量，未增加毒副反应发生率，值得推广应用。