宫腔粘连患者血清MMP-9、TIMP-1水平与三维能量超声参数关系

黄 蕾 贾 娟 邢丽丽

河南省郑州市第七人民医院(450000)

宫腔粘连(IUA)是指由于宫腔操作、炎症反应等原因引起子宫内膜基底层损伤形成子宫各壁之间形成粘连，造成宫腔部分或全部消失，临床表现为经量减少、闭经、不孕等症状[1]。宫腔镜是诊断IUA的金标准，但有创且价格昂贵；超声具有无创、价格低且可重复性等优点，在IUA的筛查和初步诊断方面应用广泛，尤其是三维能量超声的应用，提高了IUA诊断的敏感性[2]。近年来，纤维细胞增生学说与IUA的关系备受关注，有研究发现细胞外基质(ECM)的产生和降解失衡参与了IUA的形成。基质金属蛋白酶9(MMP-9)及金属蛋白酶组织抑制物-1(TIMP-1)是ECM降解相关的因子。本研究分析IUA患者血清MMP-9、TIMP-1水平及与三维能量超声血流指数关系，为IUA筛查及治疗提供新思路。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选择2018年1月-2020年5月于本院经宫腔镜诊断[3]为IUA的患者125例(IUA组)及因不孕行宫腔镜检查证实为宫腔正常女性96例(对照组)，年龄≤35岁。排除标准：①妇科内分泌疾病；②免疫性疾病或恶性肿瘤；③近1个月无激素类药物使用史；④可疑或已诊断妊娠。本研究通过院伦理委员会审核，研究对象均签署知情同意书。

1.2 分组标准

参照有关共识[3]根据IUA粘连范围、粘连性质等综合评分原则将IUA组分为：轻度粘连组，评分0～8分；中度粘连组，评分9～18分；重度粘连组，评分19～28分。

1.3 研究方法

研究对象均于宫腔镜检查前行血清MMP-9、TIMP-1检测及三维能量超声检查，两项检查在同一天进行，检测时间为月经干净第3～7d，且在排卵前。采用酶联免疫吸附法检测血清MMP-9、TIMP-1水平，试剂盒购于北京中杉金桥生物技术有限公司。盆腔三维能量超声检查，使用GE Voluson E8彩色多普勒超声诊断仪，经阴道容积探头型号RIC 5-9-D，频率5.0～9.0 MHz。常规二维检查子宫及双附件，取清晰的子宫纵切面，启动脉冲多普勒(PD)及启动3D键，取样框容积包含整个子宫，选取VOCAL功能，在6个平面手动勾画子宫内膜轮廓，计算子宫内膜容积(V)，再启动Histogram功能，自动计算子宫内膜血管指数(VI)、血流指数(FI)及血管血流指数(VFI)，超声由同一超声医师测量3次取平均值。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0数据分析。计量资料采用独立样本t检验或方差分析；计数资料采用χ2检验，等级分类资料相关分析采用Spearman分析，连续变量相关性分析采用Pearson分析。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况比较

IUA组年龄(29.7±8.8)岁，检测时间为月经第(8.2±3.1)d；对照组年龄(29.4±9.3)岁，检测时间为月经第(8.4±3.7)d。IUA组中，轻度粘连组52例，年龄(29.7±7.9)岁，检测时间为月经第(8.9±3.6)d；中度粘连组47例，年龄(29.9±8.3)岁，检测时间为月经第(8.7±3.2)d；重度粘连组26例，年龄(29.6±9.4)岁，检测时间为月经第(8.7±3.6)d。各组年龄及检测时间均无差异(P>0.05)。

2.2 血清学指标及三维能量超声参数比较

IUA组血清MMP-9水平低于对照组，TIMP-1水平高于对照组，子宫内膜V、血流参数VI、FI、VFI均小于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 各组血清学指标及三维能量超声参数比较

2.3 IUA血清MMP-9、TIMP-1水平与三维能量超声参数相关性

IUA患者中，血清MMP-9水平与宫腔粘连程度呈负相关，TIMP-1水平与宫腔粘连程度呈正相关；血清MMP-9水平与子宫内膜V、血流VFI呈正相关，TIMP-1水平与子宫内膜V、血流VFI呈负相关，血清MMP-9、TIMP-1水平与子宫内膜血流VI、FI无相关。见表2。

表2 IUA超声参数与血清指标相关性

3 讨论

超声检查是发现宫腔异常，检出IUA的常用方法，尤其是三维能量超声的应用，大大提高了检出IUA的敏感性和特异性。三维能量超声是在二维超声、三维超声的基础上进行子宫内膜容积成像和能量多普勒血流检测，子宫内膜容积成像对评估宫腔形态及内膜完整性有重要意义；而能量多普勒血流检测可检出低速血流和微小血管血供，通过参数VI、FI、VFI准确反应子宫内膜血流灌注情况[4-5]。IUA引起子宫内膜缺损，宫腔缩小，粘连处内膜血供减少或无血供，故IUA的子宫内膜V、VI、FI、VFI均小于宫腔正常者，且随着宫腔粘连程度增加逐渐降低[6]。本研究也发现IUA患者子宫内膜V、VI、FI、VFI明显降低，且重度粘连患者更低低，进一步证实了三维能量超声参数能反应IUA患者子宫内膜的缺损及血流灌注状态。

纤维细胞增生是宫腔粘连的形成机制之一，ECM的过度沉积是组织纤维化的基本特征。MMP可降解ECM，有预防纤维化的作用，TIMP对MMP的活性起特异性抑制作用，使降解ECM的活性下降。MMP/TIMP失衡与多种纤维化疾病密切相关[7-9]。子宫内膜的修复也依靠MMP/TIMP的平衡状态，当子宫内膜损伤严重时，体内促纤维化因子高表达，合成胶原及ECM增加；同时，MMP、TIMP异常分泌导致ECM在子宫内膜堆积，正常内膜逐渐被结缔组织取代，最终导致了宫内膜发生纤维化，形成IUA[10]。有研究[11]发现IUA患者子宫内膜组织中MMP-2表达减弱、TIMP-2表达增强，且可能与宫腔粘连的严重程度有关。IUA患者的月经血中也能反应出MMP及TIMP、异常，血中MMP-9/TIMP-1低于正常宫腔者[12]。国内有学者[13-15]发现人工周期及传统治疗方法也是通过提高IUA患者机体MMP水平、降低血清TIMP水平来发挥疗效。

本研究发现IUA患者血清MMP-9水平降低和TIMP-1水平升高，且随着宫腔粘连程度增加越加明显，说明血清MMP-9、TIMP-1可以反应宫腔粘连的程度。此外，本研究发现在轻度、中度、重度宫腔粘连患者中，血清MMP-9水平与子宫内膜V、VI、VFI均呈下降趋势，血清TIMP-1水平呈升高趋势，且随着子宫内膜V、VFI下降，血清MMP-9水平下降、 TIMP-1水平升高。

综上所述，IUA患者血清MMP-9水平降低、TIMP-1水平升高，且与三维能量超声参数指标存在相关性；血清MMP-9、TIMP-1水平能提示IUA的程度；血清MMP-9、TIMP-1检测与三维能量超声检查相结合，可能会进一步提高IUA的检出率，为宫腔镜确诊IUA提供了更多参数。由于本研究样本量有限，有待多中心大样本进一步研究证实。