妊娠期糖尿病合并低维生素D孕妇血清IGF-1、炎性因子表达

陈秋玲 李文霞 李 华 李勇旗

湖南师范大学附属长沙市妇幼保健院(410007)

妊娠期糖尿病(GDM)的发病机制尚不明确。维生素D(VitD)是体内调节钙磷代谢的脂溶性维生素，也是葡萄糖刺激胰岛素分泌和维持糖代谢正常的必需物质。研究显示，体内低VitD状态是糖尿病患病的危险因素,VitD水平与GDM患者的胰岛素抵抗、炎性反应、糖脂代谢平衡相关[1-4]。本研究分析了在不同VitD水平下，胰岛素样生长因子1(IGF-1)及炎症因子的表达，拟为GDM的一级预防提供新的思路。

1 对象与方法

1.1 对象

选择2020年6月-2021年4月在本院产检孕24～28周诊断为GDM孕妇120例，根据其血清25羟维生素D[25-(OH)D]水平，分为VitD缺乏组[25-(OH)D<50nmol/l](38例)、VitD不足组(50≤25-(OH)D<75nmol/l)(51例)和对照组[25-(OH)D≥75nmol/l](31例)。所有入选对象既往均无糖尿病、高血压、甲状腺功能异常病史，无其他妊娠合并症。GDM诊断标准参照文献[5]。本研究经本院伦理委员会批准，对象均签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1收集资料及标本记录入选对象的年龄、孕次、孕周、体重、有无妊娠并发症、合并症等信息；收集空腹静脉血清，-80℃冰箱保存待检。

1.2.2血清25-(OH)D、IGF-1、白细胞介素-6(IL-6)，肿瘤坏死因子-α(TNF-α)检测采用电化学检测方法测定血清25-(OH)D(试剂盒由天津市兰标电子科技有限公司提供)，ELISA法测定IGF-1(试剂盒由武汉博士生物工程有限公司提供)，用放射免疫法测IL-6，TNF-a(试剂盒由南京澳林生物科技有限公司提供)。

1.3 统计学处理

2 结果

2.1 一般资料比较

3组对象年龄、体重、孕次及孕周比较无差异(P>0.05)。见表1。

表1 3组对象一般资料比较

2.2 血清IGF-1、IL-6，TNF-a比较

维生素D缺乏和不足组IL-6，TNF-a水平高于对照组，且维生素D缺乏组IL-6，TNF-a水平高于维生素D不足组(均P<0.05)；维生素D缺乏组IGF-1水平低于维生素D不足组和对照组(P<0.05)，维生素D不足组与对照组IGF-1无差异。见表2。

表2 3组对象血清IGF-1、IL-6，TNF-a水平比较

2.3 血清25-(OH)D与IGF-1、IL-6、TNF-a相关性分析

维生素D缺乏和不足组25-(OH)D与IL-6、TNF-a均呈负相关，维生素D缺乏组中25-(OH)与DIGF-1呈正相关。见表3。

表3 各组血清25-(OH)D与IL-6、TNF-a、IGF-1相关性分析

3 讨论

GDM的发病机制复杂，多种炎症因子经不同途径参与胰岛素抵抗过程并逐步导致孕妇糖代谢异常，是GDM的致病机制之一[6]。维生素D是体内具有多种生物学活性的脂溶性维生素，其中间转化产物25-(OH)D因稳定性强被认为是反映机体维生素D水平的最可靠指标[7]。维生素D除了调节钙磷代谢外，还对胰岛素生物学活性、脂代谢、炎症反应过程具有调节作用[8]。近年来越来越多的研究显示维生素D低水平与GDM的发病有着密切的关系[9-11]。国外研究显示，在GDM孕妇血清中25-(OH)D水平明显低于正常孕妇[12]；我国GDM患者普遍存在维生素D不足或缺乏现象，且血清25(OH)D水平越低，不良妊娠结局发生风险越高[13]。进一步研究显示25(OH)D低水平可能通过下调T细胞表达参与GDM的发生[14]。本研究孕中期GDM孕妇合并维生素D缺乏达31.6%，不足达42.5%，与卢云飞等报道相似[15]。

IGF-1具有胰岛素样活性，可通过影响胰岛素的敏感性参与糖尿病及其并发症的发生[16]。2型糖尿病(T2DM)的胰岛素抵抗与IGF-1的低表达有关，增加IGF-1可以缓解糖尿病和胰岛素抵抗[17]；糖尿病患者移植成人棕色脂肪组织(BAT)失败者成人棕色脂肪组织中缺乏IGF-1，提示在BAT移植早期，IGF-1通过增脂和抗炎特性，进而分泌其他胰岛素模式脂肪因子补偿胰岛素的功能[18]。维生素D与IGF-1除了都是影响骨质结构的主要因子外，还可通过维生素D受体，促使胰岛素样生长因子结合蛋白3(IGFBP-3) 的转录与合成从而调控 IGF 信号传导[19]，进而影响 IGF-1 的合成和/或活性。研究认为，血清 IGF-1 浓度随着维生素D浓度的增加而增加[20-21]。近年多项研究显示在T2DM患者中25(OH)D、IGF-1的水平均降低，且二者成正相关关系[22]，在T2DM合并轻度认知障碍的患者中，IGF-1和25(OH)D的水平明显低于正常对照组[23]。本研究结果显示，与维生素D不足组及对照组相比较，维生素D缺乏组中，IGF-1的表达明显降低，且与维生素D水平呈正相关。目前关于外周循环中维生素D与IFG-1相关性研究较少。最新研究显示，补充维生素D后IGF-1/IGFBP-3摩尔比值增加，IGF-1水平增加，但无统计学差异[24]。当维生素D干预剂量<1000U/天且干预时间<12周时可显著增加IGF-1 水平[25]。分析不同研究结果的异质性可能与维生素D对IGF-1的调节作用阈值效应有关。

维生素D具有调节免疫、抗菌以及抗炎的作用，当维生素D处于较低状态时，机体免疫细胞功能发生障碍，而当病原体入侵时，相应的受体将激活，导致炎性介质呈瀑布样释放，从而使炎性因子水平急剧上升[26-27]。低维生素D水平可能通过上调炎性因子表达，参与GDM的发生。IL-6、TNF-a是最典型的炎症因子，研究显示在GDM孕妇孕中期血清中IL-6、IL-18、TNF-a等炎性因子表达增高[3-4]，糖脂代谢指标明显降低，且炎性因子的表达与维生素D水平呈负相关性，而炎性因子IL-6、TNF-a与GDM的发病也呈正相关[28]。本研究得出相似结果，在GDM合并维生素D缺乏或不足的孕中期孕妇外周血中，炎性因子IL-6、TNF-a表达明显高于维生素D正常的GDM孕妇，提示维生素D可能通过影响机体内炎性因子分泌异常参与GDM的发病。目前IGF-1与炎症之间的关系已达成共识，在炎症状态下IGF-1处于低水平，如果升高IGF-1水平，炎症则趋于好转，但在GDM的发病中，IGF-1与炎症状态的相关性还需进一步研究。

综上所述，孕妇孕中期维生素D不足和缺乏与GDM的发病有关，其发病机制可能与其调控IGF-1及炎症因子IL-6、TNF-a的分泌紊乱有关。干预孕中期维生素D缺乏和不足，可能一级预防GDM的发生，但行之有效的干预措施还有待于进一步研究。