中重度子宫内膜异位症患者凝血指标、血清炎症因子变化及其临床意义

王小兰 李 美 童天夫 赵维英

东南大学附属中大医院江北院区(南京，210000)

子宫内膜异位症(EMs)是妇科临床常见良性、慢性疾病[1]。EMs轻度患者往往无明显症状，中重度患者常伴有严重痛经或慢性盆腔痛、盆腔粘连甚至不孕等，临床治疗难度较大[2]。有证据表明，EMs的发生发展与局部炎症反应、凝血机制紊乱有关，且认为这也是EMs易复发及恶变的主要机制之一[3-5]。但EMs患者是否存在血液高凝状态尚缺乏充分证据，炎症反应是否能够反映病情变化亦未达成共识。本研究通过分析中重度EMs患者外周血凝血指标、血清炎症因子变化，并比较了不同临床分期、盆腔粘连程度及EMs相关性疼痛度患者间差异，为EMs诊疗提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选择2018年1月-2021年5月本院收治的EMs患者210例(EMs组)。纳入标准：①符合EMs临床诊断[6]，美国生育学会修订的EMs分期标准(r-AFS)为Ⅲ、Ⅳ期且经手术病理检查证实；②年龄20～45岁；③入组前6个月内未接受激素药物、免疫抑制剂及抗凝药物等治疗；④既往月经周期规律；⑤神志清楚，无认知功能障碍或精神疾病；⑥本人和(或)家属签署知情同意书。排除标准：①既往接受盆腹腔手术治疗；②合并生殖系统先天发育异常、子宫腺肌病、子宫肌瘤；③既往已经接受规范化EMs相关治疗；④合并其他重要脏器器质性病变者及自身免疫性疾病；⑤合并贫血；⑥合并严重高血压、糖尿病。同期体检健康年龄、体质指数(BMI)、孕产情况等与EMs组匹配女性60例为对照组。本次研究获得医院伦理委员会审批准。

1.2 研究方法

1.2.1资料收集记录两组年龄、BMI、月经情况、孕产情况等，评估EMs组疾病情况，包括r-AFS分期、疼痛情况及盆腔粘连情况等。r-AFS分期标准[7]：1～5分为Ⅰ期(微型)，6～15分为Ⅱ期(轻度)，16～40分为Ⅲ期(中度)，>40分为Ⅳ期(重度)。粘连程度参照院盆腔粘连分级标准[8]评价，涉及盆腔粘连范围、程度、卵巢粘连、输卵管粘连、子宫直肠陷凹粘连，总分0～1分为无粘连，2～5分为轻度粘连，6～9分为中度粘连，10～14分为重度粘连。疼痛主要评价痛经与非经期慢性盆腔痛，采用数字模拟量表(NRS)[9]评价，总分10分，0分为无痛，1～3分为轻度疼痛，4～6分为中度疼痛，7～10分为重度疼痛。

1.2.2检验方法所有患者于入组当天或次日(非经期)晨采集空腹静脉血，采用全自动血凝分析仪检测活化部分凝血酶时间(APTT)、凝血酶原时间(TT)、凝血酶时间(PT)、纤维蛋白原(FIB)、D-二聚体(DD)；自动生化分析仪，酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-8)和转化生长因子β1(TNF-β1)水平。正常参考范围：APTT 28～40s，PT 11.5～14.3s，TT 13.5～18.5s，FIB 2～4g/L，D-D<0.5 mg/L，TNF-α0.7～40 ng/ml，IL-8 8.1～21.3 μg/L。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 一般资料比较

EMs组与对照组年龄、BMI、婚姻情况、孕次、产次无差异(P>0.05)。见表1。EMs组r-AFS分期Ⅲ期146例、Ⅳ期64例，盆腔粘连无24例、轻度43例、中度92例、重度51例，EMs相关性疼痛为无痛27例、轻度46例、中度72例、重度65例。

表1 两组一般资料比较

2.2 凝血、炎症因子指标比较

2.2.1总水平及分期EMs组PT、TT较对照组缩短，FIB和D-D较对照组升高(P<0.05)，但两组APTT比较无差异(P>0.05)；血清TNF-α、TNF-β1、IL-8水平均高于对照组(P<0.05)。EMs组Ⅳ期患者PT低于Ⅲ期患者，FIB、DD高于Ⅲ期患者；Ⅳ期患者血清TNF-α、TNF-β1、IL-8水平均高于Ⅲ期患者(均P<0.05)。见表2。

表2 两组凝血及炎症相关因子指标比较

2.2.2 Ems组不同临床症状EMs组重度粘连患者PT、TT较无粘连、轻、中度粘连者缩短(P<0.05)；不同粘连程度者的FIB、D-D、TNF-α、TGF-β1、IL-8呈升高趋势(P<0.05)，但各组APTT无差异(P>0.05)。EMs组不同疼痛程度患者APTT、PT、TT、FIB、DD比较无差异(P>0.05)；血清TNF-α、TGF-β1、IL-8随疼痛度的增加而升高(P<0.05)。见表3，表4。

表3 EMs组不同盆腔粘连患者凝血及炎症因子指标比较

表4 EMs组不同疼痛程度患者凝血及炎症因子指标比较

2.3 Ems患者凝血及炎症因子水平与临床分期、盆腔粘连及疼痛度的相关性

EMs组PT与临床分期、盆腔粘连呈负相关性(P<0.05)；FIB、DD、TNF-α、TGF-β、IL-8与临床分期、盆腔粘连呈正相关性(P<0.05)；TNF-α、TGF-β、IL-8与疼痛呈正相关性(P<0.05)；FIB与TNF-α、TGF-β1、IL-8均呈正相关性(r=0.312、0.406、0.419，均P<0.05)。见表5。

表5 EMs患者凝血及炎症因子水平与临床分期、盆腔粘连及疼痛度的相关性

3 讨论

EMs发病机制目前认识主要有经血逆流学说、遗传学说、诱导学说、体腔上皮化生学说等，但均不足对EMs的发病机制做出完整解释[10]。长久以来，凝血与炎症被认为是两个独立的反应过程，但二者作为机体重要的防御系统，在消灭病原菌、维持机体内环境稳态、限制组织损伤等方面有一定互补作用[11]。EMs患者在月经周期的变化过程中，子宫内膜存在周期性出血与止血变化，实际上是一种反复损伤与自我修复过程，而凝血机制与炎症反应在该过程中具有重要作用[12]。凝血系统对机体炎症反应具有抑制作用，故在炎症介质触发时常伴有血小板被动激活，可转变成为具有促炎作用的物质，炎症因子及活化血小板所释放的趋化因子均可参与或扩大炎症反应[13]。可见，凝血与炎症反应可能通过相互影响、相互作用而共同参与了EMs的发生发展。

研究显示，EMs患者的APTT虽较其他良性妇科疾病患者明显缩短，但其余指标变化并不明显，认为EMs患者的血液高凝状态并不明显或不典型[14]。本研究结果显示，EMs组的PT和TT均较对照组缩短，FIB高于对照组，但APTT与对照组无差异，与曹月婷等[15]结论一致。APTT主要反映内源性凝血系统变化，PT反映外源性凝血系统变化，TT反映酶促反应过程正常与否，而FIB是内、外源性凝血级联反应的最终产物，同时也是酶促反应的底物，其水平直接影响TT及血小板聚集、血液黏稠度等[16]。据此结果提示，EMs患者存在血液高凝状态，但这种高凝可能仅限于外源性凝血系统激活，而内源性凝血系统可能尚未出现明显变化。D-D作为一种凝血酶，过表达往往提示机体处于血液高凝状态及血栓事件发生风险增高。相关研究显示，缩短的APTT或PT常伴有D-D升高[17]。本研究中，EMs组的D-D水平远超正常值，且较对照组明显升高，中重度EMs患者体内存在血液高凝状态。比较不同分期患者的凝血指标显示，PT与临床分期呈负相关性，FIB、D-D与临床分期呈正相关性，进一步证实了EMs存在一定的血液高凝状态且与病情程度有关。本研究结果，与对照组相比EMs患者血清炎症因子水平升高，提示炎症反应参与了EMs的发病过程。分析原因，考虑为EMs异位内膜的种植过程类似于恶性肿瘤细胞的侵袭、迁移，该过程与免疫炎性反应关系密切，而TNF-α、TGF-β可促进纤维粘连蛋白以及胶原蛋白等产生，促进局部病灶的扩大[18]。IL-8不仅可促进炎症反应，且可促使血管内皮细胞的增殖、迁移，促进异位内膜基底部毛细血管新生，为异位内膜的增殖与浸润创造条件[19]。本研究结果显示，EMs患者血清TNF-α、TGF-β、IL-8与临床分期均正相关性。Fan等[20]也获得了与本研究相似结论，支持炎症反应参与EMs的发生发展。

疼痛是EMs最突出的临床症状之一，40%以上的EMs患者承受痛经、慢性盆腔痛等EMs相关疼痛困扰[21]。本研究中，凝血相关因子与EMs疼痛并无明显相关性，但在中重度疼痛患者中血清TNF-α、TGF-β、IL-8呈高表达，且与疼痛度呈现正相关性。考虑为炎症反应可加重局部刺激及病灶浸润，刺激疼痛相关炎症、神经递质释放。盆腔粘连也是EMs的特征性病变之一，EMs患者多存在不同程度的盆腔粘连，尤其是中重度患者的粘连程度往往更为严重、粘连范围更广，这也是临床治疗难度大及复发风险高的原因之一[22]。本研究中，中重度EMs患者中有88.6%存在盆腔粘连，且中重度粘连占76.9%。进一步分析发现，伴随盆腔粘连的发生及粘连程度的加重，患者PT、TT缩短，FIB和D-D升高，且在中重度粘连患者中这种变化尤为明显。提示血液高凝状态可能与EMs盆腔粘连的发生有关。相关性分析显示，PT与盆腔粘连呈负相关，FIB和D-D与盆腔粘连呈正相关性，进一步证实血液高凝参与了EMs盆腔粘连的发生发展。原因考虑为：机体血液高凝状态下，病灶局部活化血小板大量聚集，影响受损组织的修复，诱导粘连的发生或加重。本研究还显示，EMs患者的FIB与TNF-α、TGF-β、IL-8均呈正相关性。FIB不仅是一种凝血因子，同时也被认为是一种急性时相蛋白，可通过激活炎症信号通路、诱导TNF-α等炎性介质的释放，参与疾病的发生发展[23]。因此，结合本研究结果认为，FIB可能作为凝血与炎症反应的纽带而参与EMs的发生发展，但机制有待深入研究。

综上所述，EMs患者存在不同程度的血液高凝及炎症反应，且与EMs分期、盆腔粘连密切相关，EMs致患者疼痛与炎症因子关系密切，但与凝血指标的相关性有限。检测外周血凝血指标及炎症因子对EMs病情及盆腔粘连、疼痛程度的评估有一定参考价值，有助于指导临床优化治疗方案。