齐拉西酮联合米氮平对精神分裂症失匹配性负波电位的影响

肖剑文，黄丽，袁裕波

（江西省赣州市第三人民医院精神科，赣州 341000）

认知功能障碍是精神分裂患者的一个主要症状， 与大脑皮层、 颞叶及边缘系统功能的整合有关，可表现为智力损害、言语损害等，严重影响患者的生活、工作。 有研究表明，精神分裂症患者的认知功能损害可能与前额叶多巴胺（Dopamine，DA） 功能下降有关，5-羟色胺 （5-hydroxytryptamine，5-HT）能、乙酰胆碱能等神经元也都参与其中[1]。 齐拉西酮是选择性单胺能阻断剂， 对5-HT 受体、D2 受体具有极高的亲和力，D2受体可通过前额叶皮质对学习、 记忆起到关键作用，从而改善患者的认知功能，但部分患者认知缺陷改善的效果不佳[2]。 为了寻求其他更好的治疗方案， 部分学者开始研究抗抑郁药对精神分裂症患者认知功能的改善效果， 并取得了一定的疗效[3]。但其中关于去甲肾上腺素能和特异性5-HT 能抗抑郁药（Noradrenergic and Specific Serotonergic Antidepressant，NaSSA）米氮平的相关研究较少，米氮平是抗抑郁药， 对于5-HT1B、5-HT2 受体、5-HT3 受体等都有着拮抗作用。 目前，临床评估认知功能的方法有迷津测验、韦氏记忆测验、数字划消测验等， 但这些方法容易受到评估者和受试者相关因素的影响，客观性、准确性等存在不足。 事件相关电位（Event-related Potential，ERP）被称作“认知电位”，通过视觉、听觉等多感觉刺激脑部某一部位，使脑区电位产生变化，通过数据反馈出来，可作为判断大脑高级功能的有效指标。 失匹配性负波（Mismatch Negative，MMN）是ERP 的重要成分，绝大多数研究表明，认知存在障碍的精神分裂症患者MMN 电位波幅低且潜伏期长， 说明MMN可作为评估认知功能变化的指标[4]。 基于此，本研究选取MMN 作为精神分裂症患者认知功能变化的观察指标， 探讨在齐拉西酮基础上加用米氮平治疗精神分裂症对MMN 电位的影响。 现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究经赣州市第三人民医院医学伦理委员会批准。 选取2018 年10 月至2019 年10 月于我院就诊的精神分裂症患者100 例， 采用随机数字表法分为两组， 各50 例。 研究组男32例，女18 例；年龄18～51 岁，平均（32.37±5.89）岁；左利手0 例，右利手50 例。 对照组男31 例，女19例；年龄19～53 岁，平均（33.20±5.96）岁；左利手1例，右利手49 例。 患者病程、婚姻状况及受教育年限组间比较无显著差异（P＞0.05）；两组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），有可比性。 纳入标准：（1）精神分裂症符合美国精神障碍诊断与统计手册第五版（DSM-Ⅴ）[4]中诊断标准；（2）首次发病年龄≥18 岁；（3）年龄18～60 周岁；（4）有足够的听力水平以完成研究必需的检查；（5）阳性与阴性 症 状 量 表 （Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS）总分≥60 分；（6）患者及家属已签署知情同意书；（7）入组前2 周内未接受过其他相关治疗或服用过可能影响认知功能的药物。 排除标准：（1）合并颅内感染或颅内肿瘤者；（2）合并严重全身性感染者；（3）对本研究药物所含成分有过敏史者；（4）有酒精、药物滥用史者；（5）妊娠、哺乳期妇女；（6） 有严重的暴力倾向或自伤倾向者；（7）入院前6 个月内接受过经颅磁刺激治疗者。

1.2 研究方法

1.2.1 研究设计 本研究依据入院顺序进行1～100编号，依据随机数字表法分为两组。 本研究共持续8 周，主要在第4、8 周进行访视。

1.2.2 给药方案 对照组口服盐酸齐拉西酮片（重庆圣华曦药业股份有限公司， 国药准字H20070078，规格：20 mg）治疗，起始剂量40 mg/d，根据不同患者情况， 于1 周内加至80～160 mg/d，治疗8 周。 在对照组基础上，研究组口服米氮平片（哈尔滨三联药业股份有限公司， 国药准字H20060702，规格：15 mg）治疗，起始剂量15 mg/d，并维持剂量不变，治疗8 周。

1.3 观察指标 （1）疗效：以治疗8 周较治疗前的PANSS 评分减分率作为疗效指标。减分率≥75%为临床痊愈，≥50%为显著进步，≥25%为好转，＜25%为无效[5]。 总有效率=（临床痊愈+显著进步+好转）例数/总例数×100%。 （2）PANSS 总分[6]：比较两组治疗前、治疗4 周、8 周的PANSS 总分。 PANSS包括阳性、阴性、一般精神病理量表，共30 个条目，每条1～7 分，评分越高表示患者病情越严重。（3）MMN 电位：比较两组治疗前、治疗4 周、8 周的MMN 潜伏期和波幅。 用Eprime 软件呈现刺激，美国产ECI 电极帽电极系统采集脑电，澳大利亚康迪（Neueo）公司产64 导脑电事件相关诱发电位监测系统记录、分析脑电数据。 （4）不良反应：采用治疗时出现的症状量表 （Treatment Emergent Symptom Scale，TESS）[7]记录治疗期间的不良反应（头痛、恶心呕吐、失眠、嗜睡）发生情况。

1.4 统计学方法 采用IBM SPSS Statistics 22.0 软件处理数据，采用双侧检验，检验水准α=0.05。 计量资料采用（±s）描述，组间比较用独立样本t 检验，组内比较用配对样本t 检验。 计数资料用频数描述，组间计数资料比较用χ2检验，等级采用秩和检验， 组间多个时点比较用一般线性重复度量方差分析检验；采用Pearson 相关性分析患者人口统计学资料、疾病资料与MMN 电位的相关性。

2 结果

2.1 疗效 治疗8 周，研究组治疗总有效率高于对照组（P＜0.05）。 见表1。

表1 两组疗效比较[n（%）]

2.2 PANSS 总分 治疗前，两组PANSS 总分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组治疗4 周、治疗8 周的PANSS 总分低于治疗前， 两组治疗8 周的PANSS 总分低于治疗4 周， 且研究组治疗4 周、8周的PANSS 总分低于相应对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组PANSS 总分比较（±s，分）

表2 两组PANSS 总分比较（±s，分）

注：与治疗前比较，aP＜0.05；与治疗4 周比较，bP＜0.05。

组别 例数 治疗前 治疗4 周 治疗8 周研究组对照组50 50 83.25±13.79 81.59±13.38 45.32±4.51ab 49.75±5.36ab F 组间 P 组间F 时点 P 时点F 组间·时点P 组间·时点---66.37±10.51a 71.46±11.89a 4.223 P=0.043 819.492 ＜0.001 13.169 ＜0.001

2.3 MMN 电位 经相关性分析基线时MMN 潜伏期和波幅与年龄、性别、婚姻状况、受教育年限无显著相关性，潜伏期与病程呈正相关，波幅与病程呈负相关。 两组治疗前、治疗4 周MMN 潜伏期和波幅比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组治疗8 周的潜伏期短于治疗前，波幅高于治疗前，两组治疗8 周的潜伏期短于治疗4 周，波幅高于治疗4周，研究组治疗8 周的潜伏期短于对照组，波幅高于对照组（P＜0.05）。 见表3。

表3 两组MMN 电位比较(±s)

表3 两组MMN 电位比较(±s)

注：与治疗前比较，cP＜0.05；与治疗4 周比较，dP＜0.05。

组别 例数 时间 潜伏期/ms 波幅/μV研究组4.62±3.15 5.32±3.23 8.03±3.35cd 4.57±3.08 5.05±3.17 6.51±3.22cd 18.917 ＜0.001 68.601 ＜0.001 5.137 P=0.007 50对照组50治疗前治疗4 周治疗8 周治疗前治疗4 周治疗8 周F 组间 P 组间F 时点 P 时点F 组间·时点P 组间·时点231.27±15.36 225.58±13.54 211.37±11.89cd 232.14±15.29 226.25±14.03c 218.54±12.46cd 4.385 P=0.039 114.378 ＜0.001 7.958 ＜0.001

2.4 不良反应 两组治疗期间不良反应发生率比较 差异无统计学意义（P＞0.05）。 见表4。

表4 两组不良反应比较[n（%）]

3 讨论

精神分裂症是一种病因复杂， 临床表现异质性的慢性致残性疾病，患者普遍存在着认知障碍，导致患者学习、记忆、运动协调性等功能受损。 认知障碍已经逐渐成为精神分裂症治疗的靶症状。齐拉西酮是治疗精神分裂症的常用药物， 可以通过阻断5-HT2 受体和DA 受体来控制患者症状，但在临床实际观察中发现， 抗精神药物对于精神分裂症患者的认知功能改善效果仍然有限。 近些年研究发现， 抗抑郁药对于认知功能改善可能有一定的效果， 其中米氮平能拮抗5-HT 受体和DA受体，使DA 和甲肾上腺素释放增加，改善患者的认知障碍，与齐拉西酮联用可能会有更好的效果，需做进一步探究。

ERP 包括P300、MMN 等， 其中MMN 对于一些认知功能缺陷有高度敏感性， 可以灵敏地反映出患者的认知功能改善情况。 本研究结果显示，治疗8 周， 与对照组比较， 研究组治疗总有效率较高， 研究组PANSS 总分低于对照组，MMN 潜伏期短于对照组，波幅高于对照组，说明齐拉西酮联合米氮平治疗精神分裂症可以提高疗效， 改善患者临床症状，促进认知功能恢复。 分析原因在于：前额皮质的α2受体、5-HT2 和肾上腺素能神经元与认知功能密切相关， 而米氮平能够拮抗背侧缝际核5-HT 能神经元和蓝斑去甲肾上腺素能神经元胞体-树突以及突触前5-HT1B、α2自身受体或异质性受体；同时，米氮平能够使突触后特异性5-HT1 受体产生兴奋， 而对突触后5-HT2、5-HT3 受体产生拮抗作用。 因而，米氮平能够帮助精神分裂症患者改善其认知损害[9]。 齐拉西酮能够拮抗5-HT 受体，与α1肾上腺素受体结合，并且与H1 组胺受体有微弱的亲和性，不与毒蕈碱受体结合；齐拉西酮还能作用于前额叶，阻断5-HT2 受体，解除5-HT2 对DA 的抑制作用，促使前额叶DA 恢复正常，促进患者认知功能改善[10]。 因而，将齐拉西酮与米氮平联合使用在精神分裂症患者的治疗中能够改善患者的临床症状和认知功能。 此外，两组患者治疗期间发生的不良反应比较无显著差异， 说明齐拉西酮联合米氮平治疗精神分裂症患者无严重的不良反应。可能是由于米氮平有较好的耐受性， 几乎无抗胆碱作用， 在齐拉西酮治疗的基础上辅助用米氮平不仅能够增强疗效，缩短治疗时间，而且不会引发严重的不良反应。

综上所述， 齐拉西酮联合米氮平治疗精神分裂症患者可以提高治疗效果， 改善患者的临床症状和认知功能，且无严重的不良反应，安全性高。

(收稿日期2021-06-24)