以呼吸急促发病的新生儿甲基丙二酸血症一例并文献复习

李紫薇，刘爱琳，顾美群，赵 琼，郭 诚，杨佳美，杨景晖，米弘瑛

(云南省第一人民医院(昆明理工大学附属医院) 儿科，云南 昆明 650032)

甲基丙二酸血症(methylmalonic aciduria，MMA)，是我国有机酸血症中最常见的类型[1]。因临床表现缺乏特异性，易出现漏诊、误诊。现将1例单纯型MMA患儿的临床诊治资料报告如下，希望提高临床医师对该病的认识。

1 临床资料

患儿，男，2日龄，因“呼吸增快”于2021年4月4日由本院产科转入新生儿科住院治疗。系G2P1，38+2周顺产娩出，出生体重3.04 kg，出生史无特殊。否认家族性疾病史，否认近亲结婚。体格检查：一般情况及反应欠佳，无特殊面容，口周及肢端稍发绀，呼吸66次/分，伴呻吟、鼻扇，三凹征阳性，双肺呼吸音粗，未闻及啰音，心、腹及神经系统查体无特殊，CRT<3S。实验室检查：WBC 0.65×109/L，Hb 110 g/L，PLT 63×109/L，hsCRP 21.97 mg/L，肝肾功能基本正常，血氨791 umol/L；动脉血气分析pH值7.17，碱剩余-21.92 mmol/L，HCO3-3.6 mmol/L，Lac 15.87 mmol/L；同型半胱氨酸正常，血糖正常，血培养阴性。

诊治经过及结局：入院后予辅助通气、抗感染、配方奶喂养、补液、纠酸等治疗；生后第5 d出现喂养不耐受伴腹胀，予禁食、补液；生后第6 d出现抽搐，复查血常规提示全血细胞减少。因患儿存在呼吸困难、严重酸中毒、喂养不耐受、抽搐、全血细胞减少等症状，怀疑代谢性疾病可能，取得患儿父母同意后，送检血/尿有机酸及基因检查；生后第9 d出现肺出血，予高频呼吸机辅助通气，同时予止血、补充凝血因子、改善循环等综合治疗，但患儿病情仍进行性加重，抢救无效死亡。

补充结果：血串联质谱：丙酰肉碱、丙酰肉碱/乙酰肉碱明显升高；尿有机酸分析：甲基丙二酸、甲基枸橼酸、3-羟基丙酸明显升高，均提示甲基丙二酸血症。基因检查：患儿存在MUT基因c.1777G>T(p.E593*)杂合突变和c.1159A>C(p.T387P)杂合突变，见图1。患儿父母均无临床表型，符合常染色体隐性遗传。

图1 MUT基因突变Sanger测序验证图

2 讨论

MMA是由于机体甲基丙二酰辅酶 A 变位酶(methylmalonyl-CoA mutase，MCM)存在缺陷或其辅酶腺苷钴胺素代谢障碍，导致甲基丙二酰辅酶 A 转换为琥珀酰辅酶 A的过程发生障碍，致使机体内甲基丙二酸及其相关代谢产物在体内大量堆积，造成神经、心脏、肾脏及免疫等多个系统损伤。根据是否合并同型半胱氨酸增高可分为单纯型及合并型。其中由于MCM缺陷而引起的为单纯型MMA，占总体的30%[2]。本例患儿基因检查结果提示为MUT0型，即完全性MCM缺陷型，生化结果显示同型半胱氨酸正常，符合单纯型MMA。

MMA在新生儿期发病者可能在生后 2～3 d内出现症状，表现为精神不佳、喂养困难、呼吸急促、呕吐、抽搐、甚至意识障碍、昏迷等。本例患儿生后第2 d发病，以呼吸急促为首要症状，病程中出现精神不佳、喂养困难、抽搐症状，均符合上述表现。

MMA多为单基因引起的常染色体隐形遗传病，至今为止已发现MMACHC、MUT等7种致病基因。一项多中心研究发现：在单纯型MMA中，MUT基因变异是主要病因(90.3%)[1，2]。本例患儿为单纯型MMA，基因结果为MUT基因复合杂合突变，与既往研究相一致。

人体内的MCM由MUT基因编码，MUT基因定位于染色体6p21，由13个外显子组成，分布在35kb范围内，目前发现的MUT基因变异有200余种，多为单个碱基替换(约84%)[3]。

本例患儿基因结果提示存在MUT基因c.1777G>T(p.E593*)杂合突变和c.1159A>C(p.T387P)杂合突变，两个位点均为已知的致病变异。其中c.1777G>T(p.E593*)为无义突变，在Yue Yu等人的报道中发现携带此突变的患儿对维生素B12治疗无反应[4]。c.1159A>C(p.T387P)报道较多，其中在一项针对MMA患儿及基因变异分析中，c.1159A>C为最常见的变异位点[5]。

综上所述，本例患儿出现呼吸急促、精神不佳、喂养不耐受、抽搐、全血细胞减少等症状，但各症状均无特异性，因此在疾病早期容易出现漏诊、误诊。通过对本病例分析及相关文献复习，提醒我们在临床上对存在多器官、多系统受累者应早期警惕代谢性疾病，尽早完善血液及尿液氨基酸检测，尽可能完善相关基因检查，争取做到早发现、早诊断、早治疗，提高救治成功率。

利益冲突声明：所有作者均声明本研究不存在利益冲突。