血清CA19-9、TAP、IgG4联合检测在IgG4相关性自身免疫性胰腺炎与胰腺癌鉴别诊断中的临床价值分析

赵瑞敏，王小月，张惠霞

(郑州大学第一附属医院消化内科，河南 郑州 450052)

免疫球蛋白G4相关性自身免疫性胰腺炎(immune globulin G4-related autoimmune pancreatitis,IgG4-AIP)是一种由免疫介导的慢性纤维炎性疾病，临床多以无痛性梗阻性黄疸为首发表现，其次表现为腹痛、体质量下降、皮肤瘙痒、乏力等，可同时合并胰腺外器官受累，如胆管、泪腺、唾液腺、腹膜后、淋巴结、主动脉等，常因受累器官的局部占位性表现或占位引发的继发症状而就诊，极易被误诊为胰腺恶性肿瘤。对IgG4-AIP患者来说，血清IgG4水平常升高，但20%～40%经活检证实为IgG4-AIP患者的血清IgG4水平仍正常[1]，因此IgG4并不能独立作为诊断该疾病的特异性标志物。IgG4-AIP在胰腺中可表现为肿瘤性病变，血清糖类抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9, CA19-9)、肿瘤异常糖链糖蛋白(tumor abnormal glycochain protein, TAP)也会不同程度的升高，这就需要与胰腺癌进行鉴别诊断，特别是局限肿块型IgG4-AIP。有研究[2]表明，IgG4-AIP并不会促进胰腺癌的发展，仅与胰腺外器官的癌症风险相关。但也有研究[3]指出，IgG4-AIP可能是胰腺癌的癌前病变或可促进胰腺癌的发生，肿块型慢性胰腺炎是胰腺癌的危险因素，两者可同时存在。在临床中，我们往往对高度怀疑胰腺癌的患者也建议检测IgG4指标，因为这2种疾病性质及治疗方法完全不同，误诊误治将会威胁患者的生命，并给患者带来巨大的经济损失和精神压力。本文通过检测血清中CA19-9、TAP、IgG4水平，探索3个指标对IgG4-AIP的预测价值，以期为IgG4-AIP和胰腺癌鉴别诊断的血清学研究提供临床依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象选取2018年1月至2021年1月郑州大学第一附属医院收治的38例IgG4-AIP患者和42例胰腺癌患者为研究对象。纳入标准：1)IgG4-AIP组均符合2011年国际胰腺学会综合各国制定的确诊标准(ICDC)[4]；2)胰腺癌组均经术后病理学或细胞穿刺证实为胰腺癌；3)IgG4-AIP患者均未接受过激素、免疫抑制剂或生物制剂治疗；4)胰腺癌组患者均未接受过放化疗、免疫治疗或靶向治疗。排除标准：1)合并其他能引起IgG4升高的自身免疫性疾病或全身性疾病患者；2)转移性胰腺癌患者；3)严重的多器官功能障碍者；4)临床资料不完整。

1.2 方法及观察指标抽取所有研究对象3～5 mL清晨空腹静脉血。进行离心处理分离血清，采用化学免疫发光分析法及免疫散射比浊法检测血清CA19-9及IgG4水平；进行血涂片加入检测试剂，用全血TAP检测图像分析仪观察类晶体凝聚物的面积，检测全血TAP水平。比较2组患者血液中CA19-9、TAP、IgG4的水平，并通过受试者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲线计算单项检测与联合检测的曲线下面积(area under thecurve，AUC)、敏感性和特异性。

2 结果

2.1 2组基线资料的比较IgG4-AIP组：男31例，女7例，年龄37～77(61.7±9.7)岁；胰腺癌组：男30例，女12例，年龄35～90(59.9±14.2)岁。2组患者性别、年龄比较差异均无统计学意义(χ2=1.135，P=0.287；t=0.658，P=0.513)。见表1。

2.2 2组血清CA19-9、TAP、IgG4水平比较胰腺癌组患者血清CA19-9、TAP水平分别为439.41(140.35,1061.00)ku/L、132.93(101.98,156.24)μm2，高于IgG4-AIP组的36.74(14.94,83.29)ku/L、96.00(86.73,102.90)μm2；胰腺癌组患者血清IgG4水平为0.91(0.47，1.35)g/L，低于IgG4-AIP组的3.33(2.61，3.61)g/L(Z=5.338，P<0.001；Z=4.827，P<0.001；Z=7.429，P<0.001)。

2.3 血清CA19-9、TAP、IgG4单项与联合检测在IgG4-AIP和胰腺癌鉴别诊断中的ROC曲线分析情况血清CA19-9、TAP、IgG4单项及联合检测在IgG4-AIP和胰腺癌鉴别诊断中的AUC分别为0.847(0.758,0.936)、0.814、0.982、0.996；敏感性分别为84.2%、84.2%、94.7%、100.0%，特异性分别为81.0%、73.8%、90.5%、95.2%。这提示联合检测时的AUC、敏感性和特异性均高于任一单项检测值，诊断效能最佳。见表1、图1。

表1 血清CA19-9、TAP、IgG4单项及联合检测在IgG4-AIP和胰腺癌鉴别诊断中的ROC曲线分析结果

图1 血清CA19-9、TAP、IgG4单项及联合检测在IgG4-AIP和胰腺癌鉴别诊断中的ROC曲线

3 讨论

IgG4-AIP是一种与胰腺癌在临床表现及影像学表现均高度相似的罕见病，发病率低，中老年男性多见，一项全球范围内的调查显示IgG4-AIP患者确诊时的平均年龄为61.4岁，其中男性占77%[5]。2016年国内的一项临床荟萃分析显示IgG4-AIP患者中男女比为2.4:1，年龄(53.0±8.3)岁[6]。2011年国际胰腺学会制定的ICDC[4]将自身免疫性胰腺炎分为1型AIP和2型AIP，其中1型AIP即IgG4-AIP，主要从血清学、胰腺实质影像学、胰管影像学、胰外器官受累、病理组织学和诊断性疗效6个方面进行综合评判，使IgG4-AIP的诊断更标准化。IgG4-AIP最有标志性的指标即血清IgG4，是筛查IgG4-AIP的主要方法，对诊断该病有较高的敏感性和特异性，同时可评估疾病活动度和治疗效果[7-8]。国内的一项Meta分析显示[9]，血清IgG4在鉴别IgG4-AIP与胰腺癌中诊断效能较高，但因地域不同，各地区诊断效能不同。Hamano等[10]报道以目前较统一的1.35 g/L作为临界值鉴别IgG4-AIP与胰腺癌时，准确性为97%，敏感性为95%，特异性为97%，因此血清IgG4大于该值时应高度怀疑IgG4-AIP。Choi等[11]提出以4.10g/L为临界值鉴别IgG4-AIP与胰腺癌时，敏感性和特异性分别为73.3%和95.1%。本研究结果显示，以1.87 g/L为临界值鉴别IgG4-AIP与胰腺癌时，敏感性和特异性分别为94.7%和90.5%，AUC为0.982。因此，血清IgG4在鉴别诊断IgG4-AIP与胰腺癌时有重要的临床价值，但血清IgG4并非IgG4-AIP的特异性指标，临床中仍然需要结合其他检查结果综合考虑。

CA19-9是一种黏液性糖蛋白，在消化道恶性肿瘤、良性肿瘤及炎症反应中均会不同程度升高，尤其在胰腺癌患者中，其水平的高低与肿瘤大小及分期有关。中华医学会肿瘤分会胰腺癌专家共识指出CA19-9升高主要见于进展期胰腺癌，对早期胰腺癌及胰腺癌前病变的诊断敏感性较低，可用于监测肿瘤进展和治疗反应[12]。研究[13]表明，血清CA19-9诊断胰腺癌的敏感性仅约80%，主要因为存在炎症和其他恶性肿瘤的假阳性，以及Lewis阴性个体的假阴性。本研究结果显示，血清CA19-9>115.44 ku/L时鉴别诊断IgG4-AIP与胰腺癌的敏感性和特异性分别为84.2%和81.0%，与既往研究结果一致。血清CA19-9联合多项指标检测能显著提高早期胰腺癌的诊断准确率。郝一等[14]证实，联合检测血清CA19-9和IgG4鉴别AIP和胰腺癌的临床价值优于单项检测血红蛋白、嗜酸粒细胞、血清IgG4和CA19-9，可作为临床潜在鉴别诊断指标。王慧霞[15]指出CA19-9、癌胚抗原、D-二聚体联合诊断胰腺癌的特异性高达97.5%，有助于提高对IgG4-AIP和胰腺癌的鉴别诊断能力。

TAP是肿瘤细胞表面的糖链结构发生异常改变产生的，能够在同一反应体系中一次性检测出来多类肿瘤细胞，用于肿瘤的早期诊断和广谱筛查。据报道[16]，TAP与恶性肿瘤的发生、发展、侵袭、转移和预后密切相关。研究[17]表明，TAP与多种消化道肿瘤有一定的相关性。TAP与胃癌患者的不良预后显著相关，并与其无进展生存期降低有关。TAP也可作为结直肠癌患者化疗过程中临床监测的一项新的独立指标[18]。郑加莲等[19]指出，当TAP截断值为121 μm2时，TAP排查消化道恶性肿瘤的效能较高，且不同TAP截断值可排查消化道不同部位的肿瘤，当TAP水平>281.79、240.06、221.88 μm2时，可分别协助鉴别食管癌、胃癌、结直肠癌。最近一项研究[20]指出，与胰腺良性肿瘤患者相比，胰腺癌患者血液中TAP升高，为TAP用于鉴别IgG4-AIP与胰腺癌提供了思路。本研究结果显示，胰腺癌组患者TAP水平明显高于IgG4-AIP组患者，且TAP>107.29 μm2时诊断IgG4-AIP的敏感性和特异性分别为84.2%和73.8%，对鉴别诊断IgG4-AIP与胰腺癌具有一定的临床价值。在无特殊肿瘤标志物的疾病中，TAP可早期筛查癌症，其阴性预测价值较阳性预测价值更有临床意义，另一方面TAP可联合肿瘤标志物提高诊断准确率。徐士其[20]指出TAP联合CA19-9较TAP或CA19-9单独用于诊断胰腺癌具有更高的敏感性和特异性，柴玲姗等[21]发现CA19-9、TAP、D-二聚体联合诊断胰腺癌具有最佳的诊断效能。

本研究对IgG4-AIP组和胰腺癌组患者血清中CA19-9、TAP及IgG4进行检测发现，IgG4在IgG4-AIP患者中存在不同程度的高表达，CA19-9、TAP在胰腺癌患者体内存在高表达。将3个指标联合检测结果发现，联合诊断时AUC、敏感性、特异性分别为0.996、100.0%、95.2%，高于CA19-9、TAP及IgG4任一单项检测值，提示联合检测的诊断效能、敏感性和特异性均达最佳，比CA19-9、TAP及IgG4单项检测更有鉴别诊断价值。

综上所述，IgG4-AIP与胰腺癌不论在临床表现还是影像学检查上均有高度相似性，将血清CA19-9、TAP及IgG4三者联合检测有助于早期鉴别IgG4-AIP与胰腺癌，进而在疾病初期给予临床干预控制疾病进展，对提高患者生活质量和改善预后有很大的帮助。